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Métabolisme : le nouveau souffle d’une ancienne piste

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L’idée d’agir sur les dérèglements métaboliques des cellules cancéreuses n’est pas nouvelle, mais la précision des connaissances permet aujourd’hui d’ouvrir des perspectives multiples et adaptées à la diversité des cellules cancéreuses.

20170517 lna86Le métabolisme inclut toutes les réactions qui, dans chacune de nos cellules, participent à la production ou à la consommation de matière et d’énergie. Autant dire que le champ est vaste ! Il y a près d’une centaine d’années, Otto Heinrich Warburg montrait que l’équilibre métabolique des cellules cancéreuses n’était pas le même que celui des cellules saines. En particulier, leur consommation de glucose était bien plus importante et elles s’étaient adaptées au manque d’oxygène constaté dans de nombreuses tumeurs… Au fil des années, les études ont montré que la réalité est beaucoup plus complexe : des centaines de réactions chimiques sont en jeu dans l’équilibre nutritionnel et énergétique des cellules ; toutes les cellules cancéreuses ne sont pas dépendantes au glucose ; certaines enzymes sont parfois réduites au silence ou, au contraire, hyperactives ; les tumeurs qui consomment massivement le glucose ne sont pas toujours les plus agressives…

La perspective d’une stratégie « métabolique » adaptée à chacun

Comme toujours, cette complexité biologique disqualifie les réponses médicales simples et uniques. En contrepartie, elle permet la démultiplication des perspectives ! Surtout, « elle permet d’envisager une intervention médicale adaptée à la situation métabolique de chaque tumeur », comme le souligne Jean-Ehrland Ricci, qui dirige l’équipe « contrôle métabolique et mort cellulaire » au Centre méditerranéen de médecine moléculaire de Nice (C3M). Or, comme le fait remarquer le chercheur, « les stratégies de ciblage du métabolisme bénéficient du fait que beaucoup de médicaments ont déjà été mis au point pour traiter des maladies métaboliques telles que le diabète ou l’obésité. » Chacune de ces molécules a un effet sur une ou plusieurs voies métaboliques, tout l’enjeu est donc, aujourd’hui, de savoir laquelle proposer à un patient, en fonction des atteintes métaboliques précises qui caractérisent sa tumeur.

Dans cette optique, Jean-Ehrland Ricci a mis en place une étude que la Fondation ARC a choisi de soutenir. Avec son équipe, le chercheur niçois se propose d’identifier un biomarqueur qui permettrait de prédire l’efficacité de traitements visant le métabolisme des cellules cancéreuses. Le projet repose sur la mesure du niveau d’expression d’une enzyme (la GAPDH) chez des patients pris en charge pour un lymphome. Parmi eux, environ 30 à 40 % sont réfractaires au traitement standard et se verront proposer d’intégrer un essai de phase II qui leur permettra de recevoir deux thérapies ciblant le métabolisme. A l’issu de cet essai clinique, les chercheurs pourront ainsi mettre en correspondance l’efficacité de cette nouvelle approche et le niveau d’expression de la GAPDH mesuré au préalable.

Un métabolisme ou des métabolismes ?

Dans l’essai clinique évoqué, les thérapies proposées agissent sur deux voies distinctes : le temsirolimus bloque une voie majeure normalement activée lorsque la cellule détecte des nutriments et des ressources énergétiques (une voie hyperactivée dans de nombreuses cellules cancéreuses) ; la L-Asparaginase, elle, détruit l’asparagine, un élément essentiel à la fabrication des protéines (nous évoquions cette approche dans une actualité récente). Ces deux modes d’action n’agissent clairement pas sur les mêmes ressorts, et les exemples ne manquent pas pour illustrer la multiplicité des options.

Une seconde équipe, dirigée par Jean-François Peyron, explore ainsi deux autres pistes, pour lutter contre les leucémies ou les lymphomes. Leur approche a tout d’abord consisté à identifier des voies qui semblaient dérégulées dans ces cellules cancéreuses, en partant du principe, largement admis, que ce sont ces dérégulations qui permettent de proliférer contre vents et marées. L’une de ces voies a été révélée par la sur-expression de la protéine CD71, qui importe le fer dans les cellules. « En réduisant le fer disponible avec la déféroxamine, nous avons réussi à priver les cellules leucémiques d’une ressource dont elles sont dépendantes. Nos résultats montrent que cette approche fragilise les cellules traitées et les rend plus sensibles aux thérapies déjà utilisées contre ces cancers. » résume Jean-François Peyron.

Autre piste révélée par cette équipe, celle du métabolisme protéique (voir encadré) : des résultats publiés en 2015 montraient la sur-expression d’une autre protéine dans les cellules de lymphome, cette fois-ci impliquée dans l’import des acides aminés destinés à la production de protéines. « Bien sûr, toutes nos cellules produisent des protéines ; mais nous partons là encore du principe que les cellules cancéreuses sont véritablement dépendantes de ce processus » explique le chercheur. « Nous espérons montrer qu’en les empêchant de produire leurs protéines, les cellules cancéreuses ne parviendront pas à se mettre en dormance, comme le feraient des cellules saines, mais déclencheront des mécanismes de mort programmée ».

Enfin, depuis de nombreuses années la metformine et d’autres molécules antidiabétiques font l’objet de recherches intensives mais leur effet anti-tumoral nécessite d’être encore précisé. L’équipe de Frédéric Bost s’intéresse ainsi à l’action de la metformine sur les cellules du cancer de la prostate. Stéphane Rocchi et ses collaborateurs se focalisent quant à eux sur une autre famille d’antidiabétiques, dans le cadre des mélanomes.

Quelle que soit la piste envisagée, les chercheurs sont d’accords : il semble très peu probable qu’une seule soit suffisante. Les espoirs reposent aujourd’hui sur la multiplication des angles de tir, pour réussir à surpasser les capacités adaptatives des cellules cancéreuses.

Le ribosome : une nouvelle cible contre les leucémies

Sur la base de données préliminaires publiées en 2015, l’équipe de Jean-François Peyron a choisi de cibler le processus de production des protéines pour entraver la prolifération des cellules leucémiques. Grâce à une collaboration menée avec des chimistes et des spécialistes de la modélisation 3D des protéines, les chercheurs niçois vont tenter de mettre au point des molécules capables de bloquer les ribosomes, c’est-à-dire l’ensemble enzymatique qui réalise l’assemblage des éléments constituants les protéines.

R. D.

Dernière mise à jour : 17-05-2017

Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, reconnue d'utilité publique

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