L’altération génétique peut également être héritée de l’un et/ou l’autre des parents : le patrimoine génétique d’une personne est en effet le résultat d’une combinaison de celui de son père et de sa mère. Dans ce cas, la personne présente cette anomalie dans toutes les cellules de son corps, dès sa naissance (elle est constitutionnelle et non acquise) ; on parle alors de prédisposition génétique au cancer.

Dans cette situation, une étape du processus tumoral (l’acquisition d’une mutation génétique favorisant le développement d’un cancer) est franchie d’entrée et le risque de cancer de cette personne est alors plus élevé que celui de la population générale, ce que confirment les données épidémiologiques.

La transmission de la mutation n’est pas systématique. En effet, chaque cellule comporte deux copies d’un même gène (une héritée du père, l’autre de la mère). Le plus souvent, la mutation concerne l’une des deux copies. Ainsi, le parent qui présente une anomalie génétique prédisposant au cancer a 50 % de probabilité de transmettre une mutation à son enfant.

Par ailleurs, même s’il hérite de la mutation, l’enfant ne développera pas systématiquement un cancer : c'est le risque qui se transmet et non le cancer.

Comment un gène muté favorise-t-il le développement de cancers ?

Les chercheurs ont identifié à ce jour plus de 400 gènes pour lesquels des mutations peuvent induire un risque de cancer. Ils sont répartis en trois catégories :

• Les  gènes dits « suppresseurs de tumeurs » (appelés parfois anti-oncogènes) sont des gènes dont le rôle est de contrôler la prolifération cellulaire. Lorsqu’ils sont altérés, ils perdent leur fonction et la prolifération cellulaire devient alors anarchique (ex : le gène Rb impliqué dans le rétinoblastome, une tumeur de la rétine) ;
• Les proto-oncogènes sont des gènes qui stimulent la multiplication des cellules. Une fois mutés, ils deviennent hyperactifs et sont alors appelés oncogènes. Ils entraînent une multiplication incontrôlée des cellules, favorisant ainsi l’apparition d’une tumeur. Ils sont rarement en cause dans les prédispositions héréditaires aux cancers (ex : le gène RET dans les cancers de la thyroïde) ;
• Les gènes de réparation sont impliqués dans la réparation des autres gènes. Lorsqu’ils ne sont plus fonctionnels, les mutations qui surviennent sur d’autres gènes (par exemple les gènes suppresseurs de tumeurs ou proto-oncogènes) ne peuvent plus être réparées. (ex : le gène BRCA1 impliqué dans les cancers du sein, les gènes MMR dans les cancers du côlon).

Les formes familiales de cancers fréquents

Certaines formes de cancers du sein, de l’ovaire, du côlon, mais aussi des glandes endocrines, du rein, de l’utérus, de la rétine, de l’estomac, de la peau ou de la prostate sont connues pour être liées à une prédisposition génétique familiale. Celle-ci est suspectée lorsqu’un même type de tumeur est retrouvé chez plusieurs membres de la famille (fratrie, ascendance et descendance directe, parents germains), souvent à un âge précoce (40-50 ans).

• Les cancers du sein et/ou de l’ovaire. 5 à 10 % de ces tumeurs seraient liés à une prédisposition génétique. BRCA1 et BRCA2 sont les deux gènes le plus souvent impliqués. Lorsqu’une personne est porteuse d’une mutation sur un des deux gènes, le risque de développer un cancer du sein avant 70 ans est de 40 à 85 %, alors qu’il n’est que de 10 % dans la population générale. Concernant le cancer de l’ovaire, le risque est de 10 à 63 %, contre 1,4 % dans le reste de la population. Les formes familiales de cancers du sein ou de l’ovaire surviennent plus précocement : l’âge moyen au diagnostic chez ces personnes est respectivement de 43 et de 55 ans contre 63 ans et 65 ans pour les personnes sans prédisposition.
• Le cancer colorectal. Environ 3 % des tumeurs du côlon et du rectum seraient liés à une prédisposition génétique. Il s’agit des cancers colorectaux héréditaires sans polypose (HNPCC) ou syndrome de Lynch. Dans la majorité des cas, les gènes impliqués sont des gènes de la famille MMR (MSH2, MLH1, MSH6). Les personnes présentant une mutation de l’un de ces gènes ont 40 à 70 % de risque de développer un cancer colorectal avant l’âge de 70 ans. Ces mutations augmentent également le risque des tumeurs de l’endomètre (près de 30 %) et, dans une moindre proportion, celui d'autres cancers (estomac, intestin grêle, voies biliaires et urinaires, ovaires).
• Le cancer de la prostate. 10 % des cancers de la prostate surviennent dans un contexte familial. Il existe pour cette prédisposition une grande hétérogénéité génétique, c'est-à-dire que les gènes responsables sont multiples et encore assez peu connus.
• Le mélanome. Une prédisposition familiale est impliquée dans 10 % des cas de mélanome cutané. Les gènes qui ont été identifiés sont les gènes CDKN2A et CDK4.

Les formes familiales de cancers rares 

Plusieurs cancers rares peuvent avoir une origine héréditaire. Le rétinoblastome, cancer de la rétine qui survient chez un enfant sur 20 000, avant l’âge de 5 ans est ainsi dû à la mutation du gène RB1. Cette maladie est généralement héréditaire, liée à la transmission du gène défectueux.

D’autres anomalies génétiques exposent à un risque de tumeurs héréditaires rares : la mutation du gène WT-1 est responsable de cancers du rein (tumeur de Wilms), celle du gène P53 entraîne diverses tumeurs (syndrome de Li-Fraumeni), celle des gènes NEM1 ou RET est associée à des néoplasies endocriniennes.

Les maladies héréditaires à risque d’évolution cancéreuse 

Il existe également des prédispositions génétiques qui augmentent le risque de développer d’autres maladies que le cancer. Certaines d’entre elles peuvent être un état précancéreux ou une maladie qui peut dégénérer vers un cancer.

La polypose colique familiale est une maladie héréditaire (mutation du gène APC) responsable de la prolifération de polypes dans les intestins. Les polypes sont des excroissances sans gravité mais qui peuvent évoluer vers un cancer s’ils ne sont pas retirés par chirurgie.

L'ataxie télangiectasie est une maladie héréditaire qui cause des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Liée à une mutation du gène ATM, elle est aussi associée à un risque accru de cancers (leucémies, cancers du cerveau…).

D’autres maladies héréditaires évoluent aussi vers des pathologies tumorales, comme la trisomie 21 (qui peut être associée à des leucémies), ou la maladie de von Hippel-Lindau qui se manifeste par le développement de kystes et de tumeurs au niveau du système nerveux central, de la rétine, des reins, des glandes surrénales, du pancréas et de l’oreille interne.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Dr Pascal Pujol, CHU de Montpellier et 3C Hauts de Seine.