Plus de neuf tumeurs pancréatiques sur dix sont des adénocarcinomes (ils touchent les tissus exocrines, qui produisent les enzymes libérées dans le système digestif). Favorisées par le tabagisme, l'obésité et le diabète, ces tumeurs sont en constante augmentation depuis au moins une vingtaine d'années, en France comme dans les autres pays occidentaux.

Contrer la résistance d'un cancer très agressif

Pour environ 15 % des patients, le cancer du pancréas est diagnostiqué à un stade précoce : la tumeur, mesurant moins de 2 cm, peut être retirée lors d'une opération chirurgicale, le traitement étant souvent complété par une chimiothérapie. Cependant, dans la grande majorité des cas, la maladie est plus avancée lorsqu'elle est détectée, et les cellules cancéreuses ont alors envahi certains tissus environnants comme le foie. Les médecins privilégient la chimiothérapie et, éventuellement, la radiothérapie.

Pour le Dr Juan Iovanna, directeur adjoint du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM) et directeur du département de médecine translationnelle de l'Institut Paoli Calmettes, l'agressivité du cancer du pancréas s'explique par son mécanisme d'apparition : « Lorsque le cancer se développe, une énorme quantité de fibres se déposent, empêchant les vaisseaux sanguins de se développer et d’irriguer la tumeur. Ce faible afflux de sang entraîne un déficit de nutriments et d’oxygène pour les cellules cancéreuses. La plupart d'entre elles vont alors mourir, mais certaines cellules cancéreuses s’adaptent rapidement. Seules ces cellules devenues résistantes sont conservées : capables de croître dans des conditions environnementales défavorables, elles sont également résistantes aux traitements actuels. »

L'équipe marseillaise du Dr Iovanna, soutenue pour de nombreux projets par la Fondation ARC, étudie les mécanismes de cancérisation des cellules pancréatiques afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour cela, les chercheurs « agressent » des cellules pancréatiques en laboratoire : ils ont ainsi catalogué une cinquantaine de protéines produites en réaction à ce qu'ils appellent le « stress » cellulaire. Parmi celles-ci, les chercheurs marseillais ont identifié la protéine Nupr1, qui favorise notamment la production d’un certain nombre d'autres protéines permettant à la cellule cancéreuse de s’adapter à son environnement, et donc de résister aux conditions de stress. L'équipe du Dr Iovanna a ainsi montré qu'en inactivant la protéine Nupr1 chez les cellules cancéreuses, celles-ci deviennent plus sensibles au stress, causé par exemple par la chimiothérapie, et meurent. Les premiers essais pré-cliniques montrent qu'en ciblant ces mécanismes cellulaires, il est possible de réduire la taille de la tumeur pancréatique.

Lutter contre le risque de métastases

Une autre difficulté dans le traitement du cancer du pancréas est sa forte tendance à développer des métastases. Le Dr Iovanna explique ainsi que « dans les tumeurs, même petites, des cellules vont se détacher et envahir d’autres tissus. » Une fois détachées, elles migrent en empruntant le système sanguin, les vaisseaux lymphatiques mais également les nerfs, « glissant » sous la gaine qui entoure ces derniers. Toutefois, une cellule cancéreuse ayant migré par exemple dans le foie ne développe pas systématiquement un second foyer tumoral à cet endroit : elle peut rester dormante pendant un certain temps. Ainsi, au moment du diagnostic, il est très fréquent que des cellules cancéreuses soient présentes dans d'autres organes, même si le médecin ne détecte pas de tumeurs secondaires.

Les chercheurs étudient différentes pistes pour éviter cette migration des cellules cancéreuses en dehors du pancréas. Récemment, une équipe américaine de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill (États-Unis) a montré que des cellules non cancéreuses, mais présentes aux abords de la tumeur, jouaient un rôle important dans la formation des métastases.

Les cellules, appelées fibroblastes associés au cancer (FAC), dégradent l'environnement immédiat de la tumeur et facilitent ainsi la migration des cellules cancéreuses vers d'autres tissus. Une protéine, produite en abondance par ces cellules, pourrait constituer une nouvelle cible pour ralentir, voire bloquer la progression de métastases. Ainsi, en progressant dans la compréhension du cancer du pancréas, les chercheurs identifient de plus en plus de protéines qui jouent toutes un rôle différent dans la propagation de la maladie. Pour le Dr Iovanna, ces avancées font que le traitement du cancer du pancréas se personnalise. « On sait aujourd'hui que le cancer du pancréas n'est pas une seule maladie : les situations sont diverses », insiste-t-il. Les progrès thérapeutiques, permettant d'améliorer le pronostic actuel de la maladie, viendront de la mise en place de thérapies adaptées à chaque cancer, ciblant les protéines spécifiques produites en grand nombre dans la tumeur du patient traité.

Des progrès avec la thérapie génique

Le Pr Louis Buscail, hépato-gastro-entérologue au CHU de Toulouse, a présenté il y a quelques semaines les résultats prometteurs d'un essai clinique de phase I baptisé TherGAP (pour Thérapie Génique de l'Adénocarcinome Pancréatique). L'idée : introduire directement dans la tumeur deux gènes, dont l'un renforce l'action de la gemcitabine, la molécule de chimiothérapie utilisée pour le traitement des cancers du pancréas. Ce traitement complémentaire, évalué chez 22 patients, permet d'améliorer les résultats de la chimiothérapie et de stabiliser la progression de la tumeur pour une majorité de malades. L'évaluation va se poursuivre avec le lancement prochain de la phase II de cet essai, concernant un plus grand nombre de patients dans plusieurs centres.

G.F.