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18 novembre 2013

Myélome multiple : où en est la recherche ?

Les traitements du myélome multiple, un cancer qui se développe dans la moelle osseuse, ont beaucoup progressé ces dernières années. Prochaine étape : lutter contre les résistances qui apparaissent au cours de la chimiothérapie. C'est l'objectif de l'équipe montpelliéraine du Professeur Bernard Klein.

Le myélome multiple fait partie des hémopathies malignes, ces cancers qui touchent les cellules sanguines (globules blancs, rouges ou encore plaquettes).

Il se caractérise par l’envahissement de la moelle osseuse par des plasmocytes (des globules blancs qui produisent des anticorps) devenus cancéreux, lesquels peuvent provoquer des lésions osseuses chez la majorité des patients.

Une hémopathie fréquente

Selon l'étude publiée en octobre 2013 par l'Institut de veille sanitaire (InVS), le réseau Francim, les Hospices civils de Lyon et l'Institut national du cancer (INCa), 4 888 nouveaux cas de myélome multiple ont été diagnostiqués en 2012 en France, ce qui en fait l'une des hémopathies malignes les plus fréquentes1. Ces statistiques indiquent également que 52 % des cas surviennent chez l’homme, et que trois patients sur quatre sont diagnostiqués après 65 ans. L'augmentation de l'incidence, de l'ordre de 2 % par an depuis 1980 (même si cette tendance semble ralentir depuis 2005) serait liée en partie au vieillissement général de la population, mais aussi à certaines expositions environnementales. L'étude européenne EPILYMPH parue en 2012 a notamment mis en évidence le rôle néfaste des pesticides2.

Les traitements du myélome multiple ont beaucoup évolué ces dernières années, et l'arrivée de nouveaux médicaments a fait progresser le pronostic de la maladie. Cependant, dans la plupart des cas, une rechute intervient après ces traitements. Comprendre les raisons pour lesquelles le cancer échappe au traitement et développer de nouvelles solutions thérapeutiques : tels sont les deux objectifs de l'équipe du Pr Bernard Klein, directeur de l'Institut de recherche en biothérapie de Montpellier (CHRU Saint Éloi / Inserm / université Montpellier I). Soutenu par la Fondation ARC depuis 2011, il travaille avec son équipe à identifier les gènes associés aux mécanismes de résistance aux chimiothérapies actuelles, à l'origine des rechutes. Il figure parmi les 74 projets consacrés à cette hémopathie sélectionnés par la Fondation au cours des cinq dernières années, pour un montant total de près de 5,2 millions d'euros.

Mieux comprendre l'origine des rechutes

Les travaux conduits par le Pr Klein s’appuient sur l'étude d'un grand nombre de patients. Ce travail colossal, qui a commencé en 2003 en collaboration avec l'équipe du Pr Harmut Goldschmidt à l'hôpital universitaire d'Heidelberg (Allemagne), a consisté à analyser le génome de plus de 600 patients atteints de myélome multiple, au moment du diagnostic puis de nouveau après une rechute. Les chercheurs ont ainsi pu identifier environ 400 gènes pour lesquels une modification dans les cellules tumorales est un facteur de mauvais pronostic de la maladie. La prochaine étape pour les scientifiques consiste à sélectionner les gènes dont le rôle leur paraît prépondérant dans le développement de la maladie et à répondre pour chacun à la même question, formulée par le Pr Klein : « Comment la modification de ce gène peut influer sur la réponse du patient à la chimiothérapie ? »

Il existe en effet plusieurs pistes pour expliquer qu'une chimiothérapie devienne progressivement inefficace contre le myélome, ce qui aboutit à une rechute pour le patient. « La cellule cancéreuse peut muter les gènes codant les protéines qui sont ciblées par la chimiothérapie, détaille le Pr Klein. Elle peut aussi expulser le médicament ou engager des processus bloquant les mécanismes cytotoxiques de la chimiothérapie. Enfin, l’environnement tumoral peut également être modifié pour empêcher la cellule cancéreuse de mourir. » À cette complexité s'ajoute le fait que les mécanismes de résistance semblent varier d'une chimiothérapie à l'autre.

Les premiers résultats des analyses génétiques ont en effet montré que les gènes associés à une rechute sont différents selon la chimiothérapie prescrite. Les travaux de l'équipe du Pr Klein visent ainsi à distinguer les résistances à la déxaméthasone (la plus ancienne chimiothérapie utilisée contre le myélome multiple), aux inhibiteurs du protéasome (une nouvelle catégorie de molécules qui a permis une amélioration significative du pronostic ces dernières années), au melphalan ou encore à la dernière génération de chimiothérapies, les immunomodulateurs (comme le thalidomide ou le lénamilomide).

Les gènes de la résistance

Une fois qu'un gène a été identifié chez un certain nombre de patients, les chercheurs étudient son rôle en laboratoire. « Les talons d’Achille des cellules tumorales dans le myélome existent, mais pour les exploiter, il est important de considérer la cellule dans sa globalité, y compris dans sa niche », précise le Pr Klein. Par là, il entend insister sur l'importance de concevoir des modèles cellulaires qui reproduisent le plus fidèlement possible les conditions observées dans l'organisme afin de comprendre précisément comment un dérèglement génétique modifie la réponse de la cellule cancéreuse à une molécule de chimiothérapie.

L'équipe du Pr Klein vient ainsi d'identifier un nouveau mécanisme de résistance spécifique au melphalan. Chez certains patients atteints de myélome multiple, les analyses ont monté que le gène KLF4 (Krüppel-Like Factor 4) était surexprimé : cette modification des cellules cancéreuses les rend moins sensibles à l'action du melphalan, qui perd ses propriétés cytotoxiques3. Les chercheurs ont observé que ce mécanisme n'entraînait cependant aucune résistance à un traitement par un inhibiteur du protéasome. En identifiant le mécanisme par lequel cette modification génétique modifiait la réponse au melphalan, les chercheurs pourront mettre au point de nouvelles thérapies pour contourner cette résistance.


G.F.

Sources :

1 A. Monnereau et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie
2 Hémopathies malignes. 2013. 88 p. 2. C. Perrotta et al. Multiple Myeloma and lifetime occupation: results from the EPILYMPH study.  Journal of Occupational Medicine and Toxicology. 2012;7(1):25.
3 M. Schoenhals et al. Kruppel-like factor 4 blocks tumor cell proliferation and promotes drug resistance in multiple myeloma. Haematologica. 2013;98(9):1442-49.


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