On dénombre environ 4 500 nouveaux cas de cancers ovariens en France chaque année. Pour les patientes, la situation a malheureusement peu progressé depuis une trentaine d’année et l’on déplore encore un peu plus de 3 000 décès chaque année.

En effet, dans le cas des cancers avancés, des récidives surviennent très souvent malgré un traitement de première intention (chirurgie et chimiothérapie) qui présente un taux de réponse et une efficacité spectaculaires. Pour lutter contre ces récidives, une  thérapie prometteuse, utilisant les inhibiteurs de PARP, ouvre de nouvelles perspectives. Si cette piste n’est pas récente – elle a émergé il y a plus de trente ans – de nombreux progrès la font revenir sur le devant de la scène, avec plus de succès que par le passé.

Première approche

Les premières protéines de la famille PARP ont été décrites dans les années 60. Leur rôle a rapidement été associé à une fonction capitale pour les cellules, celle de réparer l’ADN. Ce support de notre patrimoine génétique est en effet relativement fragile et exposé à diverses agressions ; des mécanismes très divers assurent ainsi sa maintenance¹. Lorsque les protéines impliquées dans la réparation de l’ADN sont défaillantes, les protéines PARP par exemple, les erreurs s’accumulent et provoquent la mort cellulaire.

Les traitements classiques, tels que la chimiothérapie, fonctionnent en induisant de multiples cassures dans l’ADN des cellules tumorales.  Pour amplifier ces effets, les chercheurs ont tenté de bloquer la capacité des cellules tumorales à réparer les lésions de leur ADN grâce à des inhibiteurs de PARP. Mais les essais cliniques combinant anti-PARP et chimiothérapie n’ont pas donné les résultats escomptés. Les anti-PARP ayant aussi un effet sur les cellules saines, la bithérapie exposait les patientes à des effets secondaires trop importants.

Le second souffle

Mis un temps de côté, ces inhibiteurs ont été reconsidérés lorsque des études ont montré que les tumeurs ovariennes portaient souvent des mutations des gènes BRCA1 ou 2, des gènes impliqués dans un autre mécanisme de réparation de l’ADN, celui de la « recombinaison homologue » (RH). Des expériences avaient alors montré que si les cellules toléraient la défaillance d’un seul mécanisme de réparation – l’autre mécanisme assurant l’interim – elles perdaient pied quand les deux étaient bloqués. Dès lors, le principe d’une nouvelle approche a été envisagé : en traitant les patientes chez qui la RH est déjà défaillante dans la tumeur avec un inhibiteur de PARP, l’effet pourrait être fatal aux cellules tumorales exclusivement. Les cellules saines, dans lesquelles la RH reste fonctionnelle, ne seraient pas perturbées par le blocage de PARP et seraient épargnées.

Dès la fin des années 2000, cette seconde stratégie a donné lieu à de nombreux essais cliniques menés auprès de patientes portant une mutation des gènes BRCA. Enfin, en décembre 2014, l’olaparib était le premier inhibiteur de PARP à obtenir une autorisation de mise sur le marché, réservée aux femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé et porteuses de ces mutations.

Pour une réelle approche personnalisée

« Avec cette AMM, nous disposons enfin d’une thérapie ciblée associée à un biomarqueur [la mutation d’un gène BRCA], qui permet de réduire le risque de récidive de moitié chez un groupe de patientes bien identifié », résume Alexandra Leary, responsable du laboratoire de recherche translationnelle pour les tumeurs gynécologiques à Gustave Roussy. « C’est une première étape, il faut maintenant continuer en identifiant plus de tumeurs susceptibles de répondre à ce traitement » poursuit-elle. En effet, des études montrent qu’environ 50 % des cancers de l’ovaire ont des défauts de la voie de RH, dont 20 % seulement sont attribuables à des mutations des gènes BRCA. Identifier les profils génétiques qui permettraient de prédire une réponse aux inhibiteurs de PARP est l’un des principaux enjeux du projet porté par A. Leary et soutenu par la Fondation ARC depuis 2012.

Mais, selon la chercheuse, une telle exploration génétique au moment du diagnostic n’est pas suffisante : « C’est en comprenant comment évolue la tumeur exposée à la chimiothérapie, notamment sa capacité à réparer l’ADN, que l’on pourra proposer des réponses adaptées à chaque patiente ». Chercheurs et médecins considèrent en effet que la chimiothérapie opère une sorte de sélection « naturelle » au sein de la tumeur, en éliminant les cellules tumorales qui réparent le moins bien leur ADN. Les cellules tumorales qui en réchappent et sont à l’origine des récidives seraient donc celles qui disposent de capacité particulières en termes de réparation de l’ADN. Ces cellules sont-elles sensibles aux inhibiteurs de PARP ? D’autres mécanismes de réparation devraient-ils être bloqués ? Peut-on envisager de sensibiliser ces cellules de manière à ce qu’elles soient tuées par la chimiothérapie ? Les cellules responsables des récidives ont-elles une tendance à engendrer une réponse immunitaire exploitable par immunothérapie² ?

Pour répondre à toutes ces questions, l’équipe d’A. Leary explore le profil génétique d’échantillons prélevés non seulement au diagnostic mais aussi pendant l’opération (après la chimiothérapie) puis lors de l’éventuelle récidive. Leurs travaux devraient permettre, à terme, d’envisager un usage adapté à chaque patiente des stratégies thérapeutiques disponibles.

R.D.

¹ Le prix Nobel de chimie 2015 a été attribué à trois scientifiques qui ont initié la description de certains de ces mécanismes de réparation de l’ADN. Voir notre article
² Certaines tumeurs dans lesquels des voies de réparation de l’ADN sont altérées semblent présenter une sensibilité accrue aux immunothérapies développées ces dernières années. Voir notre article.