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24 août 2016

Mélanomes : la résistance à une thérapie ciblée mise à mal par une molécule d’origine végétale

Certains mélanomes pourraient bien redevenir sensibles à l’action d’une thérapie ciblée grâce à une molécule dérivée de la pharmacopée traditionnelle chinoise.

Utiliser une molécule d’origine végétale pour briser la résistance opposée par certains mélanomes face à une thérapie ciblée ?

La stratégie avait déjà été utilisée avec succès en 2014 par des chercheurs soutenus par la Fondation ARC (voir l’article). Les flavaglines, naturellement présentes dans l’écorce d’arbres et utilisées dans la pharmacopée traditionnelle chinoise, ont en effet la capacité de bloquer un mécanisme central dans le phénomène de résistance1, qui se met en place dans certaines tumeurs traitées par une thérapie ciblée. En Juillet 2014, les chercheurs avaient montré l’intérêt d’associer une telle flavagline au traitement par thérapie ciblée, dans les mélanomes porteurs d’une mutation du gène BRAF. Les résultats publiés aujourd’hui par les mêmes équipes ouvrent des perspectives pour d’autres mélanomes, cette fois-ci caractérisés par une mutation du gène NRAS (muté dans 15 à 20 % des mélanomes ainsi que dans d’autres cancers).

Chez les patients porteurs de cette mutation, la thérapie ciblée dirigée contre la protéine MEK (hyperactivée en conséquence de la mutation de NRAS) permet un contrôle de la tumeur en général pendant quelques mois seulement. Puis un mécanisme de résistance se met en place, le même que celui observé avec les thérapies qui ciblent BRAF. Les chercheurs de Gustave Roussy ont testé l’approche qui avait été mise au point en 2014 grâce à une collaboration avec le laboratoire de chimie médicinale de Laurent Désaubry.

Dans cette équipe strasbourgeoise, elle aussi soutenue par la Fondation ARC, les chercheurs adaptent et synthétisent des molécules de la famille des flavaglines. En modifiant légèrement ces molécules d’origine végétale, les chercheurs sont parvenus à produire une molécule de synthèse plus active que ses sœurs naturelles, permettant un meilleur blocage du mécanisme activé dans les cellules résistantes. Grâce à l’ajout de la flavagline de synthèse, la sensibilité des cellules tumorales à la thérapie ciblée anti-MEK était restaurée, faisant de cette combinaison thérapeutique une option intéressante à étudier chez les patients porteurs d’une mutation de NRAS.


R.D.

1 Hélène Malka-Mahieu a reçu le Prix Hélène Starck 2015 de la Fondation ARC pour la présentation orale de son travail de thèse, portant sur l’identification et le blocage de ces mécanismes de résistance.

Source : Malka-Mahieu, H. et al ; Synergistic effects of eIF4A and MEK inhibitors on proliferation of NRAS-mutant melanoma cell lines; Cell Cycle; Août 2016