Les glioblastomes sont les cancers du cerveau les plus fréquents et sont généralement agressifs. Ils surviennent dans 70 % des cas entre 45 et 70 ans¹ mais peuvent aussi, très rarement, se développer chez les enfants.

La prise en charge de ces tumeurs repose en premier lieu sur une chirurgie puis sur une chimiothérapie associée à une radiothérapie. Malgré ces interventions multiples, les risques de récidive locale sont souvent élevés, et ce pour plusieurs raisons. Tout d’abord, l’ablation chirurgicale complète de la tumeur est quasi impossible, les glioblastomes ayant la capacité de se ramifier et de s’infiltrer dans le tissu cérébral sain environnant. Par ailleurs, l’expérience montre que les glioblastomes sont intrinsèquement peu sensibles aux chimiothérapies et à la radiothérapie. Ces approches permettent malgré tout de réduire la charge tumorale et, le cas échéant, d’envisager une nouvelle intervention chirurgicale. Mais pour réussir à contenir durablement la maladie, les chercheurs doivent comprendre comment certaines cellules cancéreuses parviennent à résister aux thérapies qui sont administrées aux patients. Comme souvent, l’une des principales pistes de compréhension repose sur l’exploration des liens qui s’établissent entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement. Plus particulièrement, les chercheurs s’intéressent de près au rôle que joue le réseau sanguin dans les mécanismes de résistance et de dissémination. Des données récentes ainsi que des projets soutenus par la Fondation ARC permettent d’entrevoir des perspectives passionnantes.

Les vaisseaux sanguins, havre de paix pour cellules résistantes et invasives

Tout porte à croire, aujourd’hui, que les récidives survenant dans près de 90 % des cas à la suite des chirurgies, chimio- et radiothérapie, sont le fait de cellules souches cancéreuses, les « GSC » (pour glioblastoma stem cells). Différentes études ont montré que ces cellules résistaient particulièrement bien aux traitements et avaient un potentiel de renouvellement suffisant pour donner naissance à une « nouvelle tumeur » (une récidive) après la destruction de la tumeur initiale. Ces GSC seraient par exemple très bien armées pour réparer leur ADN, un des dommages infligés par la radiothérapie et responsable de la mort des cellules. Or il semblerait que, dans les glioblastomes, les GSC soient préférentiellement localisées à proximité des vaisseaux sanguins qui irriguent la tumeur. Les chercheurs parlent même de « niche vasculaire » pour définir ce microenvironnement protecteur où les GSC semblent trouver les ressources nécessaires à leur survie face aux traitements et à leur développement.

D’autres résultats suggèrent que les abords des vaisseaux sanguins ne seraient pas qu’un abri, mais serviraient aussi d’issue de secours pour les GSC : suite à une irradiation d’intensité limitée, ces cellules souches cancéreuses voient leur mobilité augmenter et se concentrent autour des vaisseaux sanguins. Des observations réalisées in vivo en laboratoire ont même révélé que les cellules cancéreuses utiliseraient les vaisseaux comme voies de circulation pour se disséminer dans le tissu cérébral.

C’est pour mieux comprendre tous ces mécanismes que Giorgio Seano, jeune chercheur italien, a créé son équipe au sein de l’Institut Curie, grâce à l’attribution d’un financement ATIP-Avenir cofinancé par le CNRS, l’INSERM et la Fondation ARC. Ses précédentes recherches, menées à l’école de médecine d’Harvard (au Massachusetts General Hospital de Boston), lui avaient permis d’acquérir une solide connaissance de la biologie des glioblastomes et de maîtriser des techniques d’imagerie de pointe. Aujourd’hui, son groupe vise à mieux connaitre la nature des GSC, à décrypter leur relation avec l’ensemble des cellules de la niche vasculaire et à comprendre les mécanismes qui se déclenchent suite à une radiothérapie. Derrière ces objectifs scientifiques, l’enjeu clinique est de parvenir à sensibiliser les cellules de glioblastome à la radiothérapie pour réduire le risque de récidive.

Le développement vasculaire, une dynamique à maîtriser

Avant l’émergence de cette notion de « niche vasculaire », le réseau sanguin des glioblastomes était déjà dans le viseur des chercheurs et des médecins : l’observation des tumeurs avait révélé l’édification massive, en leur sein, d’un réseau vasculaire relativement chaotique et dans lequel la morphologie des vaisseaux devenait de plus en plus « atypique » avec la progression de la maladie. Dès lors, normaliser – voire réduire – ce réseau vasculaire, est apparu comme une stratégie thérapeutique potentielle. Et en effet, l’usage d’une classe de médicaments appelés « anti-angiogéniques » a permis un gain de survie des patients atteints de tumeurs cérébrales. Malheureusement, ces médicaments – des inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) – n’ont qu’un effet limité. Des mécanismes de résistance se développent dans les tumeurs qui, initialement, réagissaient au traitement et certains patients ne sont tout simplement jamais sensibles à ces anti-VEGF.

Prix scientifique

46^e Prix Fondation ARC Léopold Griffuel de recherche fondamentale, découvrez le travail de Peter Carmeliet sur le développement des traitements anti-angiogéniques.

Pour dépasser ces limites et parvenir à maîtriser le développement anormal du réseau vasculaire dans les tumeurs cérébrales, Anne Eichmann, du Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Hôpital européen Georges Pompidou) a initié un important programme de recherche, que la Fondation ARC a choisi de soutenir en 2017, pendant 3 ans. Si le blocage du signal porté par le VEGF ne suffit pas à interrompre la formation de vaisseaux dans les tumeurs cérébrales, il est raisonnable d’imaginer que celles-ci émettent d’autres signaux angiogéniques. Forte d’une connaissance très large du développement vasculaire, l’équipe d’Anne Eichmann s’est focalisé sur l’action présumée d’une seconde protéine, connue pour être liée au développement vasculaire anormal dans une maladie oculaire. Leurs premiers résultats ont permis de montrer que cette protéine était aussi à l’œuvre dans les modèles de tumeurs cérébrales étudiés. Les chercheurs tentent désormais de comprendre plus précisément les rôles respectifs de ces deux signaux angiogéniques pour, à terme, mettre au point une éventuelle stratégie antitumorale plus efficace. Compte tenu des connaissances récentes sur les relations entre le microenvironnement vasculaire et les cellules cancéreuses, l’objectif de normalisation du réseau sanguin tumoral par une nouvelle génération d’anti-angiogéniques prend une dimension supplémentaire et laisse entrevoir des opportunités thérapeutiques intéressantes pour ces cancers particulièrement complexes à traiter.

R. D.

1. Source : Orphanet