Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des cancers rares mais agressifs. Elles touchent les cellules de la moelle osseuse qui, normalement, se différencient progressivement depuis le stade de cellules progénitrices et donnent ainsi naissance aux multiples cellules sanguines spécialisées. Ces dernières années, des études ont montré qu’environ 12 à 15 % des patients atteints de LAM étaient porteurs d’une mutation dans le gène IDH2, responsable du défaut de différenciation des cellules progénitrices de la moelle osseuse. Ne se différenciant pas, ces cellules s’accumulent dans la moelle à un stade non différencié et deviennent cancéreuses. Contre ces leucémies, une molécule (l’enasidenib) a dernièrement permis d’obtenir de bons résultats dans un essai de phase 1/2, avec des régressions tumorales chez 40 % des patients porteurs de mutations d’IDH2. Apparemment ce traitement permettait de restaurer les populations de cellules sanguines différenciées. Mais comment l’enasidenib agit-il ? Supprime-t-il toutes les cellules cancéreuses porteuses de la mutation d’IDH2, laissant ainsi la possibilité aux cellules saines de reconstituer l’ensemble des cellules sanguines ou débloque-t-il les cellules interrompues dans leur différenciation (les cellules cancéreuses) pour leur permettre de donner naissance aux cellules sanguines ? Pourquoi, après une moyenne de 9 mois de traitement, les patients font-ils face à des rechutes ?

Pour répondre à ces questions, des chercheurs français, anglais et américains ont mené une grande analyse génétique, à différents temps de la prise en charge : lorsque les patients répondent à l’enasidenib et lorsqu’ils sont en rechute. Concrètement, l’analyse du patrimoine génétique des cellules cancéreuses, cellule par cellule, leur a permis de regrouper celles qui portent les mêmes mutations et constituent collectivement ce que les scientifiques appellent un clone. En analysant la disparition ou l’émergence de certains clones, les chercheurs ont réussi à identifier ceux qui étaient sensibles au traitement et ceux qui pouvaient causer la rechute... 

Selon les auteurs, il est maintenant clair que l’enasidenib n’induit pas la mort des cellules cancéreuses qui portent les mutations IDH2, mais bien qu’il permet leur re-différenciation. La rechute, elle, serait due à des cellules qui, appartenant à des clones leucémiques pré-existants, acquièrent de nouvelles mutations qui les rendent résistantes à l’enasidenib. Les données obtenues ont déjà ouvert des perspectives cliniques, puisque d’autres molécules sont actuellement en test pour essayer de contrer ces résistances.

Le soutien de la Fondation ARC

Virginie Pénard-Lacronique, qui a coordonné cette étude aux cotés de Stephane De Botton (France), Anjan Thakurta (Royaume-Uni) et Paresh Vyas (Etats-Unis), a reçu en le prix Équipe à l’honneur en juin 2018. Décerné par la Fondation ARC, ce prix salue le travail d’une équipe soutenue dans le cadre d’un « Programme labellisé » et dont les avancées ont permis une progression remarquable des connaissances sur la maladie ou de la prise en charge. Les travaux récompensés portaient sur l’identification d’une molécule qui pourrait être utilisée comme biomarqueur à la fois pour le diagnostic et le suivi des patients dont les cellules cancéreuses portent des mutations des gènes IDH1 ou IDH2.
En savoir plus

R. D.

Source : Quek, L. et al ; Clonal heterogeneity of acute myeloid leukemia treated with the IDH2 inhibitor enasidenib; Nature medicine; 16 juillet 2018