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17 septembre 2019

Cellules CAR T : l’innovation continue en immunothérapie cellulaire

Les essais cliniques se suivent et leurs résultats se ressemblent souvent pour les cellules CAR T : taux de réponse élevés, régression spectaculaire des tumeurs, durabilité des réponses… Mais certaines limites perdurent et une nouvelle vague d’innovations émerge pour les dépasser.

Les cellules CAR T ont fait leur apparition dans le paysage de la prise en charge des cancers il y a quelques années, avec éclat. Des patients qui étaient sans solution thérapeutique ont vu leur état s’améliorer radicalement après une seule injection de ces étonnantes cellules immunitaires modifiées génétiquement. Très concrètement, des lymphocytes T sont prélevés chez le patient, puis modifiés in vitro pour leur faire exprimer une protéine qui, lorsqu’elle est exposée à la surface du lymphocyte, reconnait efficacement les cellules cancéreuses. Après une phase de multiplication, les lymphocytes T modifiés, les cellules CAR T, sont injectés au patient. Leur rencontre avec les cellules cancéreuses active les cellules CAR T qui orchestrent une réponse immunitaire efficace et de longue durée. Si les résultats sont souvent spectaculaires, des difficultés persistent malheureusement : certains patients ne répondent pas à ces thérapies, d’autres ont une réaction immunitaire soudaine trop violente potentiellement grave, (on parle de syndrome de libération des cytokines), et enfin des récidives sont encore à déplorer, malgré une réaction initialement favorable. Pour faire face à ces limites, chercheurs et médecins ont d’ores et déjà imaginé d’autres stratégies, qui commencent à porter leurs fruits.

Dans le Lancet Haematology, des chercheurs chinois publiaient cet été les résultats d’un essai mené auprès de 21 patients porteurs d’un myélome multiple en récidive ou réfractaire aux traitements médicamenteux et à qui ils ont proposé une injection de deux types de cellules CAR T : les premières, déjà testées contre les myélomes, reconnaissent la protéine BCMA, et les secondes reconnaissant la protéine CD19, plus fréquemment ciblée dans les cancers hématologiques. Dans certaines études préliminaires, les CAR T anti BCMA avaient permis de déclencher une réponse chez 81 % des patients (valeur maximale) mais celle-ci était parfois limitée dans le temps. En injectant les deux populations de cellules CAR T, les chercheurs chinois sont parvenus à un taux de réponse de 95 %, dont 57 % de réponses complètes et 24 % de très bonnes réponses partielles. Pour les patients qui avaient bénéficié d’une réponse, 85 % n’avaient pas rechuté au cours du suivi de 179 jours. Presque tous les patients ont dû faire face à un syndrome de libération de cytokines, mais dont l’ampleur était modérée.

Autre équipe, autre approche, des chercheurs londoniens ont travaillé sur la modulation du signal transmis à la cellule CAR T par la protéine qui lui est ajoutée et qui lui permet de reconnaître la cible CD19. Leur approche repose sur des connaissances très fines de la réaction qui a lieu lorsque le lymphocyte entre en contact et reconnait la cellule cancéreuse porteuse de CD19. On sait en effet que la nature de ce contact est cruciale pour la suite des événements et notamment sur le niveau d’activation de la cellule immunitaire et même sur son comportement à long terme. Les chercheurs ont ainsi créé une protéine qui reconnait toujours la cible CD19, mais qui s’y lie de façon moins forte que dans sa version habituellement exposée à la surface des cellules CAR T. Là encore, des résultats intéressants ont été publiés en ce début de mois dans la revue Nature medicine : les cellules CAR T exprimant l’anti CD19 de plus faible affinité proliféraient mieux que leur homologue habituelle et présentaient une activité anti-tumorale accrue. Un essai mené auprès de 14 enfants atteints de leucémies lymphoblastiques aigües en récidive ou réfractaires au traitement a permis à 12 d’entre eux d’être en rémission moléculaire (plus de trace détectable des cellules leucémiques) et les effets secondaires étaient gérables.

Dans les deux cas, les chercheurs précisent que des essais comparatifs plus poussés doivent être menés pour mieux évaluer l’efficacité de ces nouvelles approches. Quoi qu’il en soit, ces études illustrent le dynamisme de ce champ de recherche clinique et leurs résultats montrent que des perspectives majeures se dégagent.
 


R.D.


Sources : 
- APMnews, dépêche du 16 août 2019; Myélome multiple: une association de deux CAR-T prometteuse
- Ghorashian, S. et al; Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR; Nature medicine; 2 septembre 2019

 


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