Les interleukines regroupent de nombreuses protéines qui sont indispensables au fonctionnement en bonne intelligence du système immunitaire. En diffusant dans un microenvironnement cellulaire ou, à plus grande distance, à travers le réseau sanguin ou lymphatique, les interleukines portent des messages qui influencent le comportement des cellules qui les reçoivent. Mais la complexité de ce moyen de communication est extrême : certaines interleukines ont tendance à stimuler la réponse immunitaire quand d’autres la limitent ; une même interleukine peut avoir des effets opposés selon la nature de la cellule qui reçoit son message… Depuis de nombreuses années, les cliniciens tentent d’exploiter l’action de certaines interleukines mais se heurtent à cette complexité. Comment garantir que l’administration de l’interleukine-2, par exemple, se cantonnera à une stimulation des cellules immunitaires anti-tumorales sans déclencher, par ailleurs, des mécanismes qui freinent le système immunitaire ?

Face à cet arbitrage délicat, les chercheurs ont souvent tenté de modifier légèrement la forme des interleukines pour restreindre leur champ d’action : l’interleukine modifiée peut toujours être reconnue par des protéines réceptrices exprimées sur les lymphocytes anti-tumoraux mais ne peut plus être captées par les protéines exposées à la surface des cellules qui limitent la réaction immunitaire. Jusqu’à présent, ces modifications ponctuelles n’ont pas permis d’obtenir des résultats marquants. Dans un article récemment publié dans la revue Nature, des chercheurs décrivent les résultats obtenus grâce à une stratégie qui repose sur le même principe de précision, mais dont la mise en œuvre est plus radicale : leur objectif étant de créer une « néoleukine » de toute pièce. Grâce à la puissance des outils de modélisation moléculaire, ils sont parvenus à dessiner une protéine à la forme « idéale ». Leur néoleukine 2-15 (qui emprunte des caractéristiques aux interleukines 2 et 15) est reconnue par les « bonnes » protéines susceptibles d’activer la réponse anti-tumorale et ignorée par les autres. Sa structure la rend plus résistante que les interleukines naturelles, elle persiste donc mieux dans l’organisme après injection. Enfin, le fait qu’elle soit totalement différente des interleukines 2 ou 15 semble limiter des réactions sévères qui surviennent parfois lorsque des interleukines légèrement modifiées sont injectées à des patients. Dans ces situations, les interleukines modifiées seraient en effet susceptibles de déclencher une réaction immunitaire… dirigée contre les interleukines naturelles du patient.

Testée dans un modèle tumoral in vivo, la néoleukine des chercheurs a, semble-t-il, rempli les différentes missions qu’on lui confiait et son efficacité thérapeutique était meilleure que celle de l’interleukine 2 classique. Si d’autres tests doivent être menés avec cette nouvelle protéine avant son utilisation en clinique, les chercheurs évoquent aussi la possibilité d’étendre leur approche à la création d’autres molécules thérapeutiques.

R. D.

Source : Silva, D-A. et al; De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15; Nature; 10 janvier 2019