Le cerveau et le système immunitaire sont de jeunes mariés que personne n’aurait vu en couple jusque dans les années 90… En effet, pendant des décennies on a considéré que les deux systèmes s’ignoraient cordialement et que la moindre de leur rencontre était pathologique, le système immunitaire étant susceptible d’agresser sévèrement les précieux neurones. Dépourvu de réseau lymphatique, le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) est en effet uniquement irrigué par des vaisseaux sanguins dont la paroi « renforcée » constitue ce que les biologistes appellent la barrière hémato-encéphalique (BHE) : une structure qui isole le cerveau des possibles infections véhiculées par le sang mais aussi des agents du système immunitaire. Aujourd'hui, cette conception de deux systèmes étrangers a bien évolué. On connait l’existence de cellules qui, dans le cerveau, assument des fonctions de surveillance et de défense (les astrocytes et les cellules microgliales), mais on sait surtout que la BHE est plus sélective que totalement hermétique : lymphocytes, cellules dendritiques ou macrophages, des cellules immunitaires classiquement présentes dans le reste de l’organisme, font des incursions dans cet organe à part et contribuent à son équilibre biologique.

Qu’en est-il, alors, de la capacité de notre système immunitaire à reconnaître et à détruire des cellules cancéreuses dans le cerveau ? La question se pose aujourd'hui principalement dans le contexte de la lutte contre les glioblastomes, la forme la plus agressive de gliome, qui s’avèrent aussi être les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez les adultes.

Les tous premiers essais cliniques

Différentes études ont montré que le microenvironnement des glioblastomes était globalement immunosuppresseur, notamment à cause du fait que les cellules cancéreuses, et d’autres, expriment la protéine PD-L1. Cette protéine est, en effet, bien connue : elle contribue à l’un des mécanismes qui permettent de contenir l’action du système immunitaire, les « points de contrôle », ciblés par les immunothérapies émergeantes des dix dernières années. Forts de ce constat – et des succès remportés par ces immunothérapies face à différents cancers – les chercheurs ont voulu savoir dans quelle mesure il serait possible de lever ce frein immunitaire imposé par les glioblastomes. Suite à la réalisation d’essais précliniques encourageants, les premiers patients, dont les glioblastomes étaient inopérables, ont participé à des essais cliniques visant à tester l’action d’un anti PD-1. En 2017, malheureusement, les premiers résultats se sont avérés plutôt décevants, la survie des patients n’étant pas meilleure qu’avec un traitement standard.

Mais encore une fois, l’expérience acquise dans le contexte des mélanomes et de certains cancers pulmonaires a ouvert une piste : dans ces deux cas, le traitement anti PD-1 semblait donner de bons résultats lorsqu’il était administré après une chirurgie et que le système immunitaire ainsi réactivé luttait contre la maladie résiduelle et non contre une tumeur « bien constituée ». D’autres essais montraient, dans le cas de mélanomes, que l’immunothérapie donnait aussi de bons résultats lorsqu’elle était proposée avant la résection du mélanome. Là encore, le système immunitaire réactivé parvenait bien à agir sur les cellules cancéreuses qui avaient échappé à la chirurgie. Ainsi, de nouveaux essais ont été proposés à des patients dont le glioblastome pouvait être opéré, qu’ils soient nouvellement diagnostiqués ou qu’il s’agisse de récidives. L’immunothérapie anti PD-1 leur était administrée avant et/ou après la chirurgie.

Publiés au printemps 2019, les résultats de ces essais de phase II ont ouvert une brèche. En effet, les patients ayant reçu l’immunothérapie avant la chirurgie (ils continuaient à la recevoir ensuite) – on parle de traitement « néo-adjuvant » – bénéficiaient d’un allongement de leur survie de plusieurs mois par rapport aux patients qui ne recevaient le traitement qu’après la chirurgie. Les multiples analyses biologiques et moléculaires réalisées chez ces patients révélaient une réactivation claire du système immunitaire anti-tumoral. Mais, si ces résultats sont bien une victoire – ils constituent un progrès thérapeutique qui était attendu depuis longtemps face aux glioblastomes –, ils ne sont qu’une victoire d’étape : les patients qui ont bénéficié de l’action de l’immunothérapie néo-adjuvante n’ont pas été guéris pour autant. D’autres mécanismes doivent encore être identifiés et enrayés pour venir à bout de ces tumeurs agressives.

Le temps des combinaisons

Parallèlement à ces premiers essais, des analyses approfondies des échantillons tumoraux provenant des patients inclus dans ces essais ont été menées, avant l’immunothérapie, après la chirurgie, avant la récidive... Grâce à ces explorations, plusieurs pistes ont été mises au jour. La présence de certaines mutations serait associée à une résistance à l’immunothérapie, quand d’autres mutations, en revanche, sont liées à une meilleure efficacité de ces traitements sur les tumeurs. Ces données pourraient non seulement permettre d’anticiper la sensibilité des patients à l’immunothérapie mais elles contribuent aussi, évidemment, à la compréhension des résistances à vaincre…

Dans ce contexte, l’emploi d’autres approches thérapeutiques, qui potentialiseraient l’action anti-tumorale du système immunitaire, est activement étudié. A Toulouse, Elizabeth Moyal coordonne un essai clinique visant à évaluer la sécurité et l’efficacité d’une immunothérapie (anti PD-L1) associée à une radiothérapie pour traiter les patients en rechute de glioblastome. Soutenue par la Fondation ARC, la chercheuse souhaite mettre la main sur les indices – moléculaires ou d’imagerie – qui permettent de prédire la réponse à ce traitement combiné.

A Marseille, Aurélie Tchoghandjian s’intéresse, elle, à l’action de molécules capables de déclencher des mécanismes de mort cellulaire programmée et déjà testées contre différents cancers. Dans le modèle expérimental de glioblastome utilisé par son équipe, une diminution de la taille des tumeurs et une normalisation du réseau vasculaire tumoral ont déjà pu être observées sous l’effet de ces molécules. Mais un phénomène inattendu a attiré l’attention de l’équipe marseillaise : le traitement expérimental a aussi eu pour effet d’attirer de nombreuses cellules immunitaires au sein de la tumeur. Soutenue par la Fondation ARC pour deux ans, Aurélie Tchoghandjian veut maintenant caractériser ces cellules immunitaires pour savoir si elles participent à lutter contre la tumeur ou si, au contraire, leur fonction est de restreindre les mécanismes de défense. En fonction des résultats obtenus, la mise au point d’une stratégie pour potentialiser ou empêcher ce recrutement de cellules immunitaires pourra être envisagée.

Grâce à ces multiples recherches, directement motivées par un objectif clinique, ce sont aussi des connaissances très fondamentales qui émergent et contribuent à mieux comprendre les liens entre cerveau et immunité. Deux systèmes que les scientifiques considéraient comme strictement séparés il y a encore trente ans. Réciproquement, les chercheurs en cancérologie devront se saisir de chaque nouvelle connaissance fondamentale sur ces liens complexes afin d’actionner de nouveaux leviers contre les tumeurs cérébrales, si difficiles à traiter.

R. D.