Douleurs neuropathiques : origines biochimiques d’une piste thérapeutique

Les douleurs neuropathiques, dues à la lésion de fibres nerveuses, touchent 5 à 10 % de la population générale et sont fréquentes chez les patients atteints de cancers. Si elles ne sont parfois que passagères, ces douleurs peuvent aussi s’installer durablement et handicaper de façon chronique les personnes qui en souffrent. Leur traitement est souvent complexe et les antalgiques actuels insuffisamment efficaces. Pour mieux agir face à ces douleurs, des chercheurs français et polonais se sont penchés sur les mécanismes qui, à l’échelle de nos cellules, sont à l’origine du signal douloureux. Plus précisément, ils se sont intéressés au signal déclenché par un récepteur de la sérotonine, neurotransmetteur impliqué depuis longtemps dans les douleurs neuropathiques.

Lorsqu'il se lie à la sérotonine, le récepteur 5-HT₆ délivre un message dans la cellule nerveuse qui le porte à sa surface. Celui-ci est transmis par d’autres protéines que le récepteur a activées suite à sa propre activation par la sérotonine… Cette chaîne fait naître une douleur qu’il est aujourd'hui difficile de calmer. Les chercheurs ont mené un travail minutieux pour comprendre comment bloquer cette chaîne de transmission, un travail qui les a menés à décrire dans le détail l’action de différents types d’inhibiteurs dont les modes d’action très nuancés avaient, finalement, des effets très différents.

Leur travail repose sur une connaissance très fine du fonctionnement du récepteur : en l’absence de sérotonine, le récepteur 5-HT₆ n’est pas totalement silencieux, il a une activité basale. Or il est possible, grâce à différents agents pharmacologiques, de bloquer spécifiquement la liaison de la sérotonine ou uniquement cette activité basale. Suite à une série d’expériences menées in vivo, les chercheurs étaient en mesure de bloquer la douleur neuropathique ainsi que les troubles cognitifs associés grâce à l’utilisation d’une molécule qui bloque le signal basal du récepteur, alors que le blocage de son activation par la sérotonine n’avait pas le même effet. En outre, les résultats obtenus ont aussi révélé que le signal douloureux reposait sur l’activation de la protéine mTOR par le récepteur 5-HT₆. Selon les chercheurs, le blocage de cet « axe » 5-HT₆ – mTOR constitue une piste solide pour envisager des développements thérapeutiques.

R. D.

Source : Martin, P.-Y.; mTOR activation by constitutively active serotonin6 receptors as new paradigm in neuropathic pain and its treatment; Progress in neurobiology; juin 2020