Depuis quelques années, les résultats spectaculaires de nombreux essais cliniques ont permis aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire de rentrer dans l’arsenal thérapeutique des patients atteints de mélanomes avancés. Ces immunothérapies, des anticorps dirigés contre les protéines PD-1, PD-L1 ou CTLA4, agissent en bloquant les discussions qui, au sein du microenvironnement tumoral, restreignent la réactivité des cellules immunitaires à l’encontre des cellules cancéreuses. Si ces immunothérapies ont radicalement changé le pronostic de milliers de patients, elles restent sans effet chez 40 à 60 % d’autres. Face à ce constat, l’enjeu des équipes de recherche est d’identifier les failles qui permettraient de sensibiliser plus de patients à l’action des inhibiteurs de points de contrôle. Soutenue par la Fondation ARC dans le cadre du réseau européen ERA-NET TRANSCAN, une équipe de chercheurs toulousains s’est penchée sur le rôle que joue le métabolisme des lipides dans la mise en mouvement, ou à l’arrêt, du système immunitaire.

Publiés dans la revue Nature Communications, ces travaux mettent en lumière le rôle immunosuppresseur d’une enzyme du métabolisme des lipides dans les mélanomes. De multiples études avaient déjà permis d’établir des liens entre certains lipides et le niveau d’activation du système immunitaire. Les sphingolipides, en particulier, joueraient un rôle dans de multiples cancers : la sphingosine-1-phosphate est un régulateur bien connu de la différenciation et du recrutement des lymphocytes dans différents contextes physiologiques ou pathologiques. Le niveau d’expression de l’enzyme qui permet sa production, la sphingosine kinase est, en outre, observé dans divers cancers (poumon, estomac, sein, glioblastome) et a été corrélé à une survie réduite dans une méta-analyse regroupant plusieurs essais cliniques.

Les principaux résultats obtenus par les chercheurs toulousains révèlent que la sphingosine kinase joue un rôle crucial dans l’évitement du système immunitaire des mélanomes. L’analyse rétrospective de données obtenues lors d’essais cliniques testant les immunothérapies ont en effet révélé que le taux élevé d’expression de cette enzyme était associé à une résistance aux anti PD-1. Des expériences menées in vitro et in vivo ont permis de préciser le mécanisme d’action et surtout de confirmer que la diminution de l’activité de l’enzyme permettait de rétablir la sensibilité aux anti PD-1. Des précisions doivent être obtenues pour mieux comprendre chez quels patients ce mécanisme de résistance est en cause, des questions qui devraient trouver réponses grâce à l’essai clinique IMMUSPHINX, initié par l’équipe avec le soutien de la Fondation ARC. Pour l’instant, ces premiers résultats placent la sphingosine kinase au centre des attentions pour développer une nouvelle stratégie contre les mélanomes avancés qui ne répondent pas aux immunothérapies.

R. D.

Source : Imbert C. et al; Resistance of melanoma to immune checkpoint inhibitors is overcome by targeting the sphingosine kinase-1; Nature Communications; Publié en ligne le 23 janvier 2020