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16 juillet 2020

Mésothéliome, une nouvelle lumière sur les limites de la virothérapie

Des travaux soutenus par la Fondation ARC ont permis de comprendre pourquoi certains cancers de la plèvre ne sont pas sensibles à la virothérapie utilisant le virus de la rougeole.

L’effet de certains virus sur les cellules tumorales est parfois remarquable. Comme si les cellules cancéreuses étaient des cibles de choix pour les virus. En l’occurrence, on sait depuis des décennies que le virus de la rougeole a cette capacité à attaquer et à tuer certaines cellules cancéreuses. L’action anti-tumorale qui en découle a déjà été exploitée sur le plan thérapeutique, grâce à l’utilisation de souches virales atténuées, comme celles qui sont utilisées pour vacciner les jeunes enfants. Au terme de travaux qui ont été initiés il y a bientôt 10 ans, l’équipe de Jean-François Fonteneau, soutenue par la Fondation ARC, publie une étude qui permet d’y voir plus clair dans les mécanismes de la réaction déclenchée par le virus sur les cellules de cancers de la plèvre.

Des données déjà publiées par le groupe avaient permis de faire un lien entre les mécanismes de défense antivirale assurés par les interférons alpha et beta (IFNα et IFNβ les interférons de type I) et la sensibilité des mésothéliomes à la virothérapie utilisant des souches atténuées de rougeole. Les IFN de type I sont normalement produits par les cellules infectées et entraînent une série de réactions qui permettent de contenir l’infection : ils agissent à la fois sur les cellules infectées et leurs voisines, en stimulant chez elles l’expression de gènes qui contribuent à limiter la réplication virale, et sur les cellules du système immunitaire pour le mettre en état de marche contre l’infection virale. Les résultats obtenus en 2015 avaient ainsi révélé qu’environ 70 % des souches de mésothéliome étaient sensibles à la virothérapie grâce à une anomalie dans les mécanismes de défense liés aux IFN de type I, les souches résistantes ayant, elles, un « système IFN » totalement fonctionnel.

Pour comprendre plus précisément l’origine de ces dysfonctionnements salutaires, l’équipe de Jean-François Fonteneau a exploré en détail les réactions d’un certain nombre de cellules provenant d’échantillons prélevés chez des patients atteints de mésothéliomes, dont certains seulement étaient sensibles à la virothérapie. Si l’infection des cellules par le virus de la rougeole déclenchait bien les premières étapes qui permettent normalement l’expression des IFN α et β, ceux-ci n’étaient pas produits dans les lignées sensibles à la virothérapie. Dans certaines de ces lignées, une cause a pu être identifiée : les gènes codant pour ces deux protéines étaient tout simplement absents de ces cellules, toute une portion des chromosomes n°9 qui portent ces gènes ayant disparu (les anomalies de ce type sont assez fréquentes dans les cellules cancéreuses). Autre « détail », relevé par les chercheurs nantais, cette perte de matériel génétique emportait aussi le gène CDKN2A, une perte directement impliquée dans le développement cancéreux.

Cette observation, réalisée dans le contexte de cancers de la plèvre, a pu être élargie à d’autres localisations grâce, notamment, à l’exploration d’une base de données internationale (the cancer genome atlas - TCGA) : les glioblastomes, les mélanomes et les cancers du poumon à petites cellules, dans lesquels le gène CDKN2A manque fréquemment, présentaient aussi souvent une défaillance du système « interféron ». Autant d’opportunités pour envisager la virothérapie comme une piste à tester.


R. D.

Source : Delaunay, T. et al; Frequent Homozygous Deletions of Type I Interferon Genes in Pleural Mesothelioma Confer Sensitivity to Oncolytic Measles Virus; Journal of thoracic oncology; mai 2020


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