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16 avril 2021

Darwin et le cancer 2/3 : Les tumeurs, championnes de la sélection naturelle

Dans l’écosystème complexe qu’est notre organisme, les cellules cancéreuses n’arrivent que rarement à se faire une place. Mais… celles qui y parviennent sont particulièrement vicieuses !

Dans le premier épisode de cette série d’articles, nous regardions comment les mécanismes cancéreux s’étaient faufilés dans les lignées d’êtres vivants au cours des dernières centaines de millions d’années. Ce second épisode ne traverse pas les âges, il propose d’explorer un écosystème fascinant afin de décrire comment une tumeur peut survenir et s’y développer. Interrelations, évènements aléatoires, pression de sélection, avantage reproductif, tous les ingrédients de la théorie darwinienne de l’évolution sont réunis. En voyage !

Notre corps, un écosystème complexe

Imaginons un monde dans lequel cohabitent des milliers de types cellulaires différents. Des millions de milliards de cellules qui se répartissent dans des centaines de biotopes aussi divers que l’épiderme, exposé au rayonnement UV, le cortex cérébral, sans cesse traversé de signaux électriques ou la muqueuse gastrique, à l’acidité extrême. Imaginons maintenant des moyens de communication qui relient tous ces territoires et toutes ces populations (réseaux sanguins, lymphatiques et nerveux) pour que l’ensemble fonctionne de façon coordonnée, en relation directe avec l’environnement extérieur.

Peut-on, alors, comparer ce monde – notre organisme – à un écosystème terrestre ou marin, lui-même peuplé de multiples espèces animales, végétales, bactériennes etc…, qui s’adaptent en permanence à un environnement évolutif ? Si l’on considère les forces qui régentent les équilibres dynamiques de ces systèmes vivants, la comparaison est presque évidente. En effet, nos cellules sont soumises au même principe de réalité que les espèces dans un écosystème : si elles ne sont pas adaptées, elles meurent ou mettent en péril l’équilibre de l’écosystème en question.

Création accidentelle de biodiversité

Pour prendre leur place dans ce monde, nos cellules disposent de leur patrimoine génétique : un recueil de milliers de plans de fabrication pour construire autant d’outils et les utiliser à bon escient ; un recueil hérité de leurs ancêtres, revu et corrigé au fil de milliards de générations pour affiner les réflexes de coopération des cellules. Mais ce patrimoine est assez fragile. Il est constitué de molécules d’ADN qu’une cellule « mère » doit dupliquer, pour que ses deux « filles », qui naissent de sa division, disposent du même héritage. Et cette étape présente un risque significatif d’erreur de recopiage, notamment lorsqu’on le rapporte à la taille du patrimoine génétique à dupliquer. Or, certaines de ces erreurs peuvent avoir des conséquences fonctionnelles : un plan mal copié engendre la production d’un outil anormal ou dans des quantités inadaptées, ce qui peut enrayer la mécanique parfaitement huilée d’une cellule, d’un tissu, d’un organe…

On sait depuis longtemps que ce risque d’erreur peut être démultiplié dans certains cas : certains agents chimiques ou les rayonnements UV ou X, dits « mutagènes », par exemple, sont capables de déstabiliser la structure moléculaire de l’ADN et d’augmenter ainsi le risque de mutation. Certains états pathologiques, comme des inflammations chroniques, ainsi que le vieillissement, seraient aussi associés à une hausse du risque mutagène, selon de multiples modalités dont certaines sont encore très mal comprises.

Dans la majorité des cas, ces mutations n’ont pas de conséquences, ou alors elles causent un handicap tel à la cellule que celle-ci en meurt ou est détruite par le système immunitaire qui détecte une anomalie. Dans d’autres cas, fréquents aussi, les mutations sont corrigées par des outils moléculaires dédiés à la maintenance de l’ADN. Parfois, cependant, une anomalie non réparée fait perdre à la cellule son sens du collectif. Exacerbation des signaux qui stimulent la prolifération, extinction de ceux qui pousseraient vers la mort… La cellule anormale n’assume plus ses fonctions normalement, se multiplie plus qu’elle ne le devrait et commence à former une colonie de cellules transmettant, de génération en génération, l’anomalie ou les anomalies responsable(s). C’est le début d’une tumeur. Dans cette agitation, le risque de mutation augmente encore, notamment à cause du rythme élevé des divisions ou d’une plus forte concentration de molécules qui déstabilisent l’ADN… Bref, de nouvelles mutations surviennent dans certaines cellules de la colonie. Ces dernières deviennent alors légèrement différentes de LA cellule déviante initiale, la population des cellules tumorales n’est déjà plus homogène. Parmi ces descendantes, certaines acquièrent des mutations qui les handicapent et peuvent mourir. D’autres, au contraire, peuvent acquérir des mutations qui leur confèrent un avantage sur leurs congénères : les ressources locales en oxygène et en nutriments s’appauvrissent ? Les cellules qui sauront mieux utiliser des lipides comme matière première seront plus adaptées à ces nouvelles conditions de vie… et seront sélectionnées sous la pression de leur environnement immédiat.

Manipulation et plasticité

Certaines anomalies semblent systématiquement sélectionnées. Elles caractérisent la quasi-totalité des tumeurs cancéreuses. Les cellules cancéreuses ont, par exemple, la capacité de détourner les compétences des cellules « saines » de leur environnement, comme les « fibroblastes » (des cellules de soutien qui contribuent à structurer presque tous les tissus), les cellules immunitaires qui transitent dans la tumeur ou à proximité, ou encore les cellules qui forment les vaisseaux sanguins. Cette manipulation leur apporte en général le gîte et le couvert : toutes ces cellules du microenvironnement fournissent alimentation, oxygène et protection (en tenant le système immunitaire belliqueux à distance).

Autre compétence toujours sélectionnée chez les cellules qui deviennent cancéreuses, la perte d’une partie de leur identité d’origine : des cellules qui forment un canal galactophore de la glande mammaire, par exemple, perdent leurs caractéristiques fonctionnelles, leur forme… Elles ont alors tendance à ressembler à des cellules « souches », capables de s’engager dans différentes destinées en fonction des signaux qu’elles reçoivent. Les biologistes parlent parfois de la « plasticité » des cellules cancéreuses. Cette étape est en général associée à un niveau élevé de l’agressivité de la tumeur. Concrètement, ces cellules qui ont, en quelque sorte, oublié leurs racines, ont la fâcheuse capacité à s’extraire de leur tissu d’origine (perte des mécanismes moléculaires d’ancrage et d’adhésion). Pire, elles sont souvent prêtes pour s’adapter à un voyage au long cours et à des environnements très divers : survie dans le flux sanguin ou dans le réseau lymphatique, découverte d’un nouveau biotope dans le tissu osseux, par exemple, installation, adaptation et développement dans ce nouveau contexte, pourtant très différent du tissu d’origine de la cellule. C’est le début d’une métastase… et d’une nouvelle phase de sélection, sous des pressions totalement différentes de celles qui s’exerçaient dans le tissu de la tumeur primaire.

Dans le troisième et dernier épisode de cette série : comment un regard darwinien sur les cancers peut-il éclairer les stratégies de lutte anti-tumorale ?


R. D.


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