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21 juin 2021

L’immunothérapie : les ferments d’une révolution en cours

L’immunothérapie est aujourd’hui considérée comme une « révolution » dans la prise en charge des cancers. Son entrée dans l’arsenal thérapeutique a changé le pronostic de centaines de milliers de patients à travers le monde, pour lesquels les solutions étaient jusqu’alors très limitées. Les ferments de cette révolution sont présents dans le monde de l’oncologie depuis… bien longtemps !

Difficile d’être catégorique sur les toutes premières origines, mais un peu d’archéologie nous mène à la fin du 19ème siècle, à New-York, auprès du médecin William B. Coley. Ce chirurgien expérimente alors – avec succès – l’inoculation de souches bactériennes dans des sarcomes inopérables. Certains cas spontanés de régression tumorale avaient en effet été observés suite à une infection localisée, suggérant une action (laquelle ?) des agents infectieux. En peaufinant son approche, il met au point ce qui fut appelé la « toxine de Coley », injectée par lui et d’autres à des centaines de patients jusque dans les années 1930. Mais la faiblesse des bases théoriques et une reproductibilité limitée des résultats n’ont pas permis d’asseoir cette stratégie qui, a posteriori, est considérée comme la première des immunothérapies : l’inflammation causée localement par l’infection stimulait probablement le système immunitaire qui, de façon incidente, attaquait aussi les cellules cancéreuses. Seule rescapée directe de cette approche, l’instillation intra-vésicale du BCG (oui, le vaccin contre la tuberculose !), utilisée contre les rechutes de cancers de la vessie.

Dans la seconde partie du 20ème siècle, les intentions se sont précisées, quand les chercheurs ont disposé de données relativement précises sur les mécanismes immunitaires, dont on commençait à décrire les compétences anti-tumorales. Les premières stratégies thérapeutiques proposées aux patients, dans les années 1990, étaient basées sur l’utilisation de molécules, comme les interférons ou d’autres cytokines, dont l’action physiologique est de stimuler les réactions immunitaires.

Alors que ces thérapies étaient déployées, des chercheurs préparaient déjà le « coup suivant » : la révolution que nous connaissons aujourd’hui naissait dans leurs laboratoires. James P. Allison et Tasuku Honjo, notamment, décryptaient des mécanismes moléculaires qui permettent au système immunitaire de freiner son action. Les fameux « points de contrôle immunitaires ». Ces travaux, qu’ils ont rapidement orientés vers le contexte tumoral, leur ont ouvert les portes du Prix Nobel, en 2018, grâce à la mise au point de molécules capables de faire lâcher ces freins.

Aujourd’hui, cela fait dix ans que le premier inhibiteur de point de contrôle immunitaire, un anticorps dirigé contre la protéine CTLA-4, a reçu une autorisation de mise sur le marché en Europe ; dix ans que des immunothérapies ré-émergent après leur « naissance » en 1891 et l’essoufflement des solutions très peu spécifiques des années 1990 ; dix ans que ces nouvelles immunothérapies se diversifient et gagnent du terrain face à un nombre croissant de cancers. 

Mais pendant ce temps, dans l’ombre de cette révolution des « immunomodulateurs », des chercheurs téméraires exploraient d’autres pistes, à l’instar de Michel Sadelain, dont les travaux ont débouché sur la mise au point de lymphocytes T modifiés génétiquement (cellules CAR-T) pour reconnaitre et attaquer les cellules cancéreuses. Une avancée récompensée, notamment, par le Prix Fondation ARC Léopold Griffuel de recherche translationnelle et clinique en 2020, dans l’attente, souhaitons-le, d’un futur Nobel ? Les années à venir nous révèleront sans doute l’étendue des possibilités qu’offre cette approche d’immunothérapie cellulaire.

La révolution des immunothérapies est loin d’être achevée, nous n’en connaissons probablement que les premiers résultats. Les médecins travaillent pour l’instant à étendre et optimiser l’usage des traitements déjà développés (les inhibiteurs de points de contrôle et les cellules CAR-T, ces dernières n’étant encore utilisées que contre des cancers du sang).

Quelles seront les prochaines grandes étapes pour les immunothérapies ? On pense évidemment aux vaccins à ARN, sur lesquels des équipes travaillaient déjà depuis bien longtemps avant de focaliser tous leurs efforts contre la pandémie de COVID19, mais bien d’autres développements sont encore en gestation dans les laboratoires de recherche : identification de nouveaux points de contrôle immunitaires à cibler, intégration d’une manipulation du microbiote intestinal dans les schémas thérapeutiques…


R. D.


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