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07 septembre 2021

Résistance au cisplatine et échappement immunitaire, le métabolisme des cellules cancéreuses dans le viseur

Des travaux soutenus par la Fondation ARC révèlent comment le métabolisme des cellules cancéreuses réagit à un traitement de chimiothérapie et, ce faisant, influence le système immunitaire supposé les détruire.

Les chimiothérapies utilisant des dérivés du platine permettent d’obtenir des résultats significatifs face à plusieurs cancers. Pour autant, des résistances apparaissent souvent et les patients ne tirent plus bénéfice de ces traitements assez agressifs. Or les mécanismes sous-jacents ne sont pas encore clairs. Des chercheurs, avec le soutien de la Fondation ARC, se sont penchés sur la question.

Ils savaient déjà, qu’avec le temps, les médicaments comportant du cisplatine modifient certains équilibres métaboliques des cellules. Une baisse de l’activité de l’enzyme PDXK, qui produit normalement la forme active de la vitamine B6, est ainsi observée chez les patients. C’est l’inverse pour l’enzyme PARP1, dont l’activité qui nécessite un approvisionnement en vitamine B3, augmente avec le traitement au cisplatine. Pour les chercheurs français, l’enjeu était de comprendre comment ces modifications du métabolisme des vitamine B contribuent à la résistance au traitement. Leur regard s’est alors tourné vers le système immunitaire. Il semblerait en effet que certains liens existent entre certaines variables métaboliques et le fonctionnement de notre système de défense. Une hausse du lactate émis par les cellules cancéreuses, par exemple, ainsi que le pH bas (acide) qui règne en général dans le contexte tumoral, interfèrent avec le bon fonctionnement des lymphocytes T.

En l’occurrence, les chercheurs sont parvenus à montrer, sur des échantillons de cancers du col de l’utérus localement avancés, qu’une plus grande expression de l’enzyme PDXK par les cellules cancéreuses était corrélée à une présence plus importante de cellules dendritiques (des cellules immunitaires) au sein des tumeurs. Une plus grande activité PARP1 était, au contraire, associée à la rareté des lymphocyte T infiltrés dans la tumeur. Enfin, ces variables étaient associées à la survie globale ou au risque de progression de la maladie chez les patientes.

Ces données ont été confirmées grâce à d’autres échantillons provenant de patients touchés par un cancer des poumons, et des expériences in vivo ont permis d’établir un lien causal entre le niveau d’activité des enzymes PDXK et PARP1 et le degré d’infiltration des tumeurs par les cellules immunitaires. Grâce à ces données, de nouvelles pistes de réflexion émergent et laissent entrevoir des stratégies pour contourner les résistances au cisplatine.

 


Source : Joseph, A. et al; Metabolic features of cancer cells impact immunosurveillance; Journal of immunotherapy of cancer; juin 2021
 


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