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09 mars 2023

Pour imaginer de nouvelles pistes thérapeutiques contre les cancers du poumon, une plongée au cœur du microenvironnement tumoral

Des travaux réalisés dans l’équipe d’Hélène Salmon, lauréate 2018 de notre appel à projet « Leader en oncologie », ouvrent un nouveau panorama sur la diversité de certaines cellules clés du microenvironnement tumoral dans les cancers du poumon.

Depuis plusieurs années, les CAFs – pour cancer associated fibroblasts – font l’objet d’une attention toute particulière. Sorte de dérivées des fibroblastes, des cellules impliquées dans la tenue de tous les tissus solides de notre organisme, les CAFs apparaissent en effet comme étant étroitement liées à de multiples aspects de la biologie des tumeurs (voir ci-contre). Dans le cas des cancers du poumon, la règle ne semble pas faire exception.

Les travaux récemment publiés par l’équipe d’Hélène Salmon, à Paris, et ses collaborateurs new-yorkais, montrent que les CAFs jouent un rôle crucial dans l’immunité tumorale des cancers pulmonaires dits « non à petites cellules », les plus fréquents. Des avancées majeures pour mieux comprendre les circonstances qui permettent – ou qui empêchent – l’action efficace des immunothérapies censées stimuler les défenses anti-tumorales des patients. 
Lauréate en 2018 de notre appel à projet « Leaders en oncologie », Hélène Salmon a été soutenue par notre Fondation pour créer une équipe à l’Institut Curie dont l’objectif est d’éclairer les liens qui s’établissent entre le stroma (les cellules non cancéreuses de la zone tumorale) et les défenses immunitaires. 

Pour en savoir plus sur le projet d'Hélène Salmon

Hélène Salmon et son équipe s’intéressent à l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs pulmonaires, ces cellules immunitaires étant les cibles des immunothérapies à base d’anticorps anti PD-1 et anti PD-L1. Selon ces chercheurs de l'Institut Curie (Paris), les fibroblastes joueraient un rôle clé dans la régulation de cette infiltration.

Découvrir le projet

Le sujet n’est pas nouveau pour Hélène Salmon, qui publiait déjà en 2012 ses travaux de thèse sur ces questions. Ils décrivaient comment les lymphocytes T étaient exclus du « cœur » des tumeurs pulmonaires, retenus dans la zone « stromale » par des structures fibreuses denses. Aujourd’hui, les résultats obtenus nous plongent dans ce microenvironnement avec un degré de précision remarquable : ils permettent de distinguer plusieurs populations de CAFs, grâce à leurs caractéristiques moléculaires propres, leur implication dans le maintien à distance des lymphocytes, la nature des fibres qu’elles produisent pour constituer la matrice dans laquelle baignent les cellules…

Pour parvenir à ces résultats, les chercheurs ont mené une double enquête. A partir d’échantillons provenant de patients, ils ont analysé le profil des gènes exprimés, cellule par cellule (plus de 30 000 cellules analysées après avoir exclu les cellules cancéreuses, les cellules immunitaires, les cellules des vaisseaux sanguins…). Ce profilage leur a permis de constituer des groupes rassemblant des cellules qui expriment les mêmes gènes. En parallèle, les chercheurs ont observé la disposition de ces différents types de cellules stromales, grâce à des techniques de pointe en microscopie. Ainsi, la précision moléculaire était associée à une mise en contexte « géographique ». Concrètement, cette double approche a permis de montrer que, parmi les quatre populations de CAFs que les chercheurs ont pu identifier, deux semblaient avoir un effet repoussoir sur les lymphocytes T. L’une était généralement organisée en un fin « cordon », constitué d’une seule couche de cellules, autour de cellules cancéreuses. L’autre se répartissait en « patchs » dans le stroma ou en barrière de plusieurs couches cellulaires, délimitant des « niches tumorales ». Les deux populations n’étaient, en outre, pas trouvées dans les mêmes échantillons : la première était présente dans des tumeurs de stade précoce quand la seconde était visible dans d’autres sous-types de tumeurs pulmonaires, à des stades plus avancés. 

Dans l’optique d’un éventuel développement thérapeutique, ces données nouvelles ouvrent des pistes très intéressantes : interception des messages émis par les CAFs et captés par les cellules immunitaires, désorganisation de la matrice extracellulaire qu’elles produisent… L’espoir de décupler l’efficacité des immunothérapies actuelles est grand.

 



R.D.


Source : Grout, J.A. et al ; Spatial Positioning and Matrix Programs of Cancer-Associated Fibroblasts Promote T-cell Exclusion in Human Lung Tumors; Cancer Discovery; Novembre 2022