Fin 2015, un rapport publié par l’Institut national du cancer (INCa) faisait état de 43 thérapies ciblées autorisées, dont 28 avaient fait leur entrée dans l’arsenal thérapeutique entre 2012 et 2015. Cette dynamique traduisait alors, en termes cliniques, les progrès réalisés depuis plusieurs décennies dans la compréhension des ressorts moléculaires de la transformation cancéreuse des cellules. Ces thérapies, en effet, reposent sur le blocage de mécanismes dysfonctionnels que les chercheurs considèrent comme essentiels pour le développement et la survie des cellules cancéreuses. En général, les mécanismes ciblés sont la conséquence d’anomalies moléculaires qu’il est possible de rechercher dans les échantillons tumoraux des patients. Le trastuzumab (l’herceptine®), première thérapie ciblée autorisée en France, en 2000, a ainsi été développée pour bloquer l’action de la protéine HER2, le récepteur à un facteur de croissance, dont le niveau d’expression est anormalement haut dans certains cancers du sein, par exemple.

Vingt ans après cette première victoire, qui a, depuis, changé le pronostic de dizaines de milliers de patients, de nombreuses autres cibles ont été identifiées et ce sont une cinquantaine de médicaments qui disposent aujourd’hui d’une autorisation de mise sur le marché (AMM). L’édition 2019 du congrès de l’American Society of Clinical Oncology, a non seulement été l’occasion de vérifier, encore une fois, la vivacité de la recherche clinique, mais surtout de constater que les thérapies ciblées remportent des victoires dans de multiples contextes cliniques.

L’olaparib face aux cancers du pancréas métastatiques

Premier membre d’une famille relativement jeune de thérapies ciblées, l’olaparib est une molécule qui bloque l’action de protéines dédiées à la réparation de l’ADN dans les cellules, les protéines PARP. En 2014, l’olaparib a déjà reçu une AMM, à destination des femmes touchées par un cancer ovarien et dont les cellules cancéreuses portent des mutations sur les gènes BRCA, eux aussi impliqués dans la réparation des dommages à l’ADN (pour en savoir plus). Depuis, des résultats positifs

avaient aussi été obtenus face à certains cancers du sein caractérisés, eux-aussi, par ces mutations BRCA. Les tous derniers résultats, présentés début juin à Chicago, concernent maintenant des patients atteints de cancers métastatiques du pancréas, particulièrement résistants aux thérapies actuelles.

L’essai clinique de phase III visait à évaluer l’efficacité de l’olaparib chez des patients touchés par un cancer du pancréas métastatique et chez qui la croissance tumorale avait été interrompue grâce à une première ligne de traitement à base de platine. Là encore, les 154 patients recrutés dans l’essai étaient porteurs d’une mutation d’un gène BRCA. Comparée à celle d’un placebo, l’activité de l’olaparib a été significative : le risque de progression de la maladie était réduit de moitié (la médiane de survie sans progression passait de 3,8 mois, avec le placébo, à 7,4 mois). Après deux ans de suivi, la maladie n’avait pas progressé chez 9,6 % des patients ayant reçu un placébo et chez 22,1 % de ceux qui avaient bénéficié de l’olaparib.

Le ribociclib associé à l’hormonothérapie dans les cancers du sein chez les femmes pré-ménopausées

L’essai MONALEESA-7 concernait, lui, les femmes pré-ménopausées touchées par un cancer du sein hormonodépendant avancé et traitées, en entretien, par une hormonothérapie. Des résultats précédents avaient déjà montré que le ribociclib, troisième représentant de la famille des inhibiteurs de protéines CDK4/6, permettait de retarder significativement les récidives chez les patientes. L’objectif de l’essai de phase III présenté à Chicago était d’évaluer, cette fois-ci, le bénéfice en terme de survie globale du ribociclib associé à l’hormonothérapie standard.
Après un suivi de 42 mois, le résultat était sans appel : la survie était de 70,2 % dans le groupe de femmes ayant reçu le ribociclib, contre 46 % chez celles qui n’avaient reçu que l’hormonothérapie. Des résultats qui pourraient clairement influencer les pratiques dans la prise en charge des femmes touchées par un cancer du sein avancé hormonodépendant.

Le larotrectinib et l’entrectinib chez les enfants et les adolescents, des premiers résultats très encourageants

Développées pour bloquer l’activité de certaines protéines dites « tyrosines kinases », le larotrectinib et l’entrectinib sont destinés aux patients dont les tumeurs présentent des altérations des gènes NTRK (pour le larotrectinib) ou, de façon plus large, des mutations qui touchent ces gènes mais aussi ROS1 et ALK (pour l’entrectinib). Fait marquant, plusieurs essais ont été menés auprès d’enfants et d’adolescents dont les tumeurs portent ces anomalies génétiques, et leurs résultats, présentés cette année à l’ASCO, ouvrent de réelles perspectives pour des patients dont la maladie était avancée, voire métastatique et/ou ne répondait pas aux thérapies disponibles.

L’entrectinib, ainsi, a pu être évalué auprès de 29 enfants et adolescents porteurs de tumeurs crâniennes et extra-crâniennes, récidivantes ou réfractaires aux traitements actuels. Si une réponse dite « objective » (c’est-à-dire mesurable en terme de réduction de la taille des tumeurs) a été obtenue chez les 12 patients porteurs d’altérations des gènes NTRK, ROS1 ou ALK, aucun des patients non porteurs de ces mutations n’ont répondu au traitement. Parmi ces 12 enfants et adolescents, 3 réponses complètes (disparition apparente des tumeurs) ont été observées.
Le larotrectinib, lui, n’ayant pas la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique, n’a été évalué que chez des patients porteurs de tumeurs non cérébrales. Parmi les 38 enfants atteints de tumeurs avancées ou métastatiques, la quasi-totalité étaient atteints de sarcomes et leur maladie avait déjà reçu au moins une ligne de traitement. Alors que les thérapies actuelles n’offraient pas de solution, le taux de réponse au larotrectinib s’est élevé à 94 %, dont un tiers de réponses complètes. Grâce à cette nouvelle thérapie, 87 % des jeunes patients ont bénéficié d’une chirurgie curatrice et des chirurgies mutilantes ont pu être évitées.

Résumé non-exhaustif des progrès portés par les thérapies ciblées (plusieurs centaines de présentations concernent cette classe de médicament à l’ASCO chaque année), ces quelques exemples illustrent la variété des situations qu’elles permettent d’améliorer. Ils montrent aussi que, par définition, les thérapies ciblées s’adressent souvent à de petits groupes de patients et qu’il est capital de développer les outils cliniques pour identifier ces patients et leur proposer les bonnes molécules.