Après avoir identifié la protéine ARID1A comme un acteur majeur du dérèglement de ces cellules cancéreuses (la protéine serait mutée dans plus de la moitié des cas de carcinomes ovariens à cellules claires) des chercheurs américains ont exploré plus avant les mécanismes sous-jacents à ce dérèglement.

Ils ont notamment réussi à mettre en évidence les liens direct ou indirect entre ARID1A et deux autres protéines clés :

• HDAC6, dont la production est normalement contrôlée par ARID1A. Quand cette dernière est mutée, elle n’assume plus correctement son rôle et HDAC6 est produite en trop grande quantité. Or, comme ARID1A, HDAC6 a pour mission de réguler le niveau d’expression de certains gènes, parmi lesquels on trouve TP53.
• Troisième acteur majeur du système décrit par les chercheurs, la protéine TP53 est considérée comme le « gardien du génome », responsable de surveiller l’intégrité de l’ADN, support de notre patrimoine génétique. Lorsqu’une altération est repérée, TP53 permet la mise en route de mécanismes de réparation ou de suicide cellulaire, selon la gravité des dommages. TP53 est impliquée dans de nombreux cancers et son mauvais fonctionnement (quand elle est mutée ou que son activité est dérégulée, comme ici) est souvent associé à un mauvais pronostic.

Chez les patientes qui portent une mutation de ARID1A, HDAC6 fonctionne de façon incontrôlée et bloque trop l’expression de TP53, induisant une accélération de la transformation cancéreuse des cellules.

Grâce à cette compréhension plus approfondie de la piste « ARID1A », les chercheurs ont pu tester l’effet d’une molécule bloquant la protéine HDAC6. Son action, observée in vivo, a été remarquable : réduction significative de la croissance tumorale, arrêt de la dissémination et augmentation de la survie. Dans leur publication, les auteurs notent que des molécules semblables à celles qu’ils ont utilisées dans leurs essais ont déjà été utilisées lors d’essais cliniques et ont été bien tolérées par les patientes, ouvrant des perspectives intéressantes dans le cas des cancers caractérisés par la présence d’une mutation d’ARID1A. 

R. D.

Source : Bitler, B.G. et al ; ARID1A-mutated ovarian cancers depend on HDAC6 activity ; Nature Cell Biology ; 24 juillet 2017