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12 octobre 2018

Cancer du poumon : un outil pour prédire la réponse à une immunothérapie

Une exploration « épigénétique » a permis à des chercheurs, soutenus par la Fondation ARC, d’identifier des marqueurs prédictifs de la réponse aux anti-PD1 chez des patients atteints d’un cancer du poumon.

Si les immunothérapies anti-PD1 peuvent être considérées comme une révolution thérapeutique dans la prise en charge de certains cancers du poumon avancés, elle n’est pas pour autant efficace chez tous les patients. Trouver les moyens de prédire chez qui cette thérapie sera efficace est un objectif majeur des médecins et des chercheurs pour en optimiser encore l’usage. Michaël Duruisseaux, accompagné d’une cinquantaine de co-signataires, a publié des résultats qui pourraient bien changer la donne.

Les cancers du poumon non à petites cellules sont les cancers bronchiques les plus fréquents et les plus meurtriers. Au cours des dernières années, les immunothérapies basées sur l’utilisation d’inhibiteurs de points de contrôles immunitaires, ont radicalement changé la prise en charge de nombreux patients dont la maladie était avancée voire métastatique. Pour autant, tous les patients ne bénéficient pas d’une réponse à ces thérapies et les marqueurs prédictifs de leur efficacité se font attendre. En effet, pour les patients atteints d’un cancer pulmonaire avancé, la meilleure approche thérapeutique doit être proposée le plus rapidement possible et, de plus, les immunothérapies peuvent avoir des effets secondaires lourds, voire, dans quelques rares cas, accélérer le développement tumoral. Pour optimiser l’administration des immunothérapies basées sur l’usage d’un anti-PD1, plusieurs équipes de chercheurs ont misé sur une exploration dite « épigénétique » d’échantillons tumoraux.

Il ne s’agit donc pas de chercher des mutations du patrimoine génétique tumoral ni même de réaliser le dosage de protéines. Dans leur approche, les chercheurs se sont intéressés à des modifications réversibles que subit le patrimoine génétique des cellules présentes dans la tumeur. De quelles modifications s’agit-il ? De façon très concrète, dans toutes nos cellules, la molécule d’ADN est « décorée » de petites molécules – notamment des groupes chimiques appelés méthyle – fixées par endroits. Ces molécules ne modifient pas la nature des plans de fabrication inscrits dans l’ADN, mais elles modifient leur capacité à être réalisés. En observant le statut de méthylation d’un ensemble de gènes - c’est-à-dire en déterminant, pour chaque gène, la présence, ou non, de groupes méthyles - les chercheurs sont parvenus à établir des profils associés à différentes situations cliniques.

Grâce à une première investigation réalisée auprès de 34 patients touchés par un cancer du poumon non à petites cellules et traités par un anti-PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) Michaël Duruisseaux et ses collègues ont montré qu’un certain profil de méthylation était associé à une plus longue survie sans progression de la maladie ainsi qu’à une meilleure survie globale. Plus précisément, les chercheurs ont montré que le statut de méthylation d’un gène (FOXP1), impliqué dans la spécialisation de certaines cellules immunitaires, était aussi informatif. La prédiction de l’efficacité thérapeutique des immunothérapies grâce à la recherche de telles « signatures épigénétiques » a ensuite été confirmée dans deux autres cohortes de patients. 
Pour conclure, les chercheurs indiquent que leur méthode pourrait être combinée à d’autres approches qui, dans certaines études ont aussi pu montrer une efficacité intéressante, sans pour autant avoir acquis le statut de marqueur prédictif universel. La multiplication des points de vue pourrait être une solution pour accéder à une information nuancée et précise.


R.D.


Source : Duruisseaux, M. et al; Epigenetic prediction of response to anti-PD-1 treatment in non-small-cell lung cancer: a multicentre, retrospective analysis; Lancet Respir Medicine; publié en ligne le 9 aout 2018