Jusqu’à présent, aucun médicament n’a pu être développé pour empêcher l’activation anormale de la protéine HIF-2. Mais les efforts réalisés depuis une dizaine d’années semblent porter leurs fruits, comme en témoignent des résultats publiés dernièrement.

Dès le milieu des années 2000, différentes équipes ont cherché à bloquer l’action de la protéine HIF-2, qui est formée par l’assemblage de deux petites protéines (HIF-2a et HIF-1ß). Petit à petit, la meilleure connaissance de la structure de ces protéines a révélé des détails permettant de mettre au point des petites molécules capables d’empêcher l’assemblage d’HIF-2a et HIF-1ß, voire de les dissocier. Les résultats publiés dernièrement dans la revue Nature montrent qu’une de ces molécules (« PT2399 ») permet d’agir efficacement sur des tumeurs rénales d’origine humaine.

L’exposition au PT2399 permettait de bloquer la croissance tumorale dans plus de la moitié des cas et présentait une efficacité plus importante que le sunitinib, la thérapie ciblée actuellement utilisée pour le traitement de ces cancers. Le PT2399 était aussi actif sur des tumeurs résistantes à cette thérapie, tout en provoquant des effets indésirables plus légers.

Pour savoir si un phénomène de résistance à la thérapie se développait, les chercheurs ont traité des tumeurs sur de longues périodes. Alors qu’une résistance apparaissait dans les 60 jours avec le sunitinib, il fallait plus de cent jours pour qu’elle soit observée avec le PT2399. Les chercheurs ont alors pu montrer que la résistance était due à des mutations apparue dans les protéines HIF-2a et HIF-1ß : les mutations modifient légèrement la structure spatiale des protéines et bloquent ainsi l’accès au PT2399. Au-delà de la compréhension du phénomène, les auteurs expliquent que cette connaissance ouvre des portes à la mise au point d’inhibiteurs « de seconde génération », spécifiques à ces mutations.

Enfin, en se penchant sur les tumeurs qui n’étaient pas sensibles au PT2399, les chercheurs sont parvenus à identifier une signature moléculaire permettant d’identifier les patients qui, a priori, ne pourraient pas bénéficier de l’effet de ce nouveau traitement. Un point important pour envisager la mise en place de futurs essais cliniques, auprès de patients préalablement sélectionnés. L’un de ces patients, atteint d’un cancer du rein métastatique, a déjà été inclus dans un essai de phase précoce. Grâce à la nouvelle approche, la croissance tumorale a été bloquée pendant plus de 11 mois.

R.D.

Source : Chen, W. et al ; Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist; Nature; publié en ligne le 5 septembre 2016