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Cancérologie pédiatrique : accompagner toute la recherche

Le traitement des cancers qui touchent les enfants soulève de nombreux défis. Comment la recherche s’organise-t-elle pour les relever ?

Les cancers qui se développent chez les enfants ou les adolescents sont différents par bien des aspects de ceux que l’on diagnostique chez les adultes. De la compréhension des origines de la maladie à la surveillance des anciens patients, en passant par l’accompagnement des jeunes touchés par la maladie, la cancérologie pédiatrique fait face à de nombreux défis. Les relever nécessite la mobilisation de professionnels d’horizons multiples dans le cadre d’une recherche biomédicale dédiée.

Chaque année, environ 2 500 enfants et adolescents reçoivent un diagnostic de cancer en France, 1 750 nouveaux cas concernant des jeunes de moins de 15 ans. Si le taux de survie à cinq ans, tous cancers confondus, dépasse les 80 %, ce sont encore 6 000 jeunes qui sont emportés par ces maladies tous les ans en Europe, dont environ 500 en France. Chez les enfants, les cancers les plus souvent diagnostiqués sont des leucémies (29 % des cas), des tumeurs du système nerveux central (24 %) ou des lymphomes (11 %). Les autres cas sont des cancers plus rares, tels que des sarcomes des tissus mous ou osseux, des tumeurs du système nerveux périphérique, par exemple. Si plus de huit patients sur dix peuvent être guéris, c'est en général au prix de traitements lourds et de séquelles qui peuvent survenir longtemps après la maladie (atteintes cardiovasculaires ou seconds cancers par exemple). Cela signifie aussi que, pour deux patients sur dix, beaucoup reste à faire et à trouver. Le cancer est encore aujourd’hui la première cause de mortalité par maladie chez les enfants et les adolescents.

Une spécificité des cancers pédiatriques, à tous les niveaux

La prise en charge des cancers chez les enfants et les adolescents met la recherche face à de nombreux défis, notamment liés au fait qu’un cancer pédiatrique ne peut pas être considéré comme un cancer « classique » qui surviendrait chez un enfant. Il s’agit bien souvent de maladies dont les ressorts biologiques ne sont pas les mêmes que chez les adultes. Les agents cancérigènes connus, par exemple, jouent un rôle nécessairement moins important dans les cancers qui surviennent chez les enfants, globalement exposés moins intensivement et moins longtemps. Corollaire de ce temps raccourci, le nombre de mutations retrouvées dans les tumeurs des enfants est aussi souvent plus faible qu’il ne l’est dans les tumeurs des adultes. Celles qui sont présentes, en revanche, auraient un effet plus important sur la biologie des cellules en question ce qui laisse penser que des thérapies ciblant ces anomalies pourraient enrayer, plus efficacement que chez les adultes, le développement cancéreux.

Les zones d’ombre qui persistent dans notre connaissance des causes du développement cancéreux chez les enfants incitent aussi à s’intéresser aux questions de prédispositions génétiques ou à des expositions à des produits cancérigènes qui surviendraient in utero, par exemple.

Le développement des traitements (médicaments ou protocoles de radiothérapies, notamment) doit aussi tenir compte du fait qu’ils sont voués à agir sur des organismes en développement et que les effets à long termes doivent être « interrogés » non pas sur 10 ou 20 ans, comme lorsqu’un médicament est administré à un adulte, mais sur 50, 60 ou 70 ans… En pratique, c’est donc un suivi tout au long de la vie qui est nécessaire pour certains jeunes patients.

Enfin, les cancers qui surviennent chez les enfants sont des maladies dites « rares », une considération épidémiologique (le nombre de cas) dont les répercussions dépassent largement les questions strictes de recherche (voir l’encadré).

Vers un paysage de la recherche en cancérologie pédiatrique ?

Même s’ils sont toujours trop nombreux, la rareté des jeunes patients atteints de cancer est un fait pour la recherche clinique, dont la progression se base sur des essais thérapeutiques qui doivent une grande part de leur validité à la force du nombre. L’enjeu, pour les maladies rares et pour la cancérologie pédiatrique en l’occurrence, est donc la mise en place d’essais cliniques d’envergure nationale ou internationale. Outre le fait de générer des connaissances cliniques plus solides (statistiquement), cette démarche permet de faire bénéficier d’une potentielle avancée thérapeutique le plus grand nombre d’enfants possible. Enfin, par leur dimension, ces projets intègrent bien souvent l’expertise de l’ensemble des spécialistes de la pathologie concernée, ce qui offre une vision plus complète de la maladie.

Autre pierre angulaire de la recherche biomédicale, la mise en relation des projets entre eux : une démarche initiée par une équipe produit des résultats utiles dans un autre contexte, fournit des données ou des prélèvements permettant de répondre à une autre question… En la matière, certains projets particulièrement structurants constituent de véritables carrefours pour la recherche en cancérologie pédiatrique. C’est le cas du programme MAPPYACTS1 qui, en déterminant le profil moléculaire de la tumeur de 600 jeunes patients en échec thérapeutique, ouvre des portes à de très nombreuses explorations, qu’il s’agisse de recherches fondamentales ou d’essais cliniques. A titre d’exemple, parmi les projets soutenus par la Fondation ARC, on peut citer notamment l’essai clinique AcSé-eSMART2 et le programme TORPEDO3.

CONECT-AML : la mise en réseau d’une expertise sur les leucémies aiguës myéloïdes de l’enfant

Dans certains cas, une organisation formelle permet la synergie des expertises. C’est le cas du réseau CONECT-AML que met en place Arnaud Petit, Professeur des Universités et Praticien Hospitalier à l’Hôpital Trousseau (Paris), notamment avec le soutien de la Fondation ARC4, pour faire progresser les connaissances et la prise en charge des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). « En général, les leucémies diagnostiquées chez les enfants sont les formes lymphoblastiques, Les LAM pédiatriques sont donc très rares alors qu’elles sont majoritaires chez les adultes » explique le médecin qui souligne dans la foulée un point important : « cela signifie que les projets que nous menons sont susceptibles de faire la lumière sur certaines questions qui se posent encore au sujet des formes plus fréquentes, diagnostiquées chez les adultes, notamment sur la question des processus sous-jacents à leur survenue. »

Actuellement, le réseau se construit autour de 4 missions principales et 10 équipes de recherche et/ou de soin réparties sur l’ensemble du territoire. Pour les équipes impliquées, il s’agit d’embrasser les principales questions que posent ces maladies, qu’elles soient fondamentales ou cliniques et de partager leurs connaissances dans un cadre collaboratif.

  • Un premier objectif sera ainsi de mieux caractériser les anomalies génétiques associées aux LAM de l’enfant et de l’adolescent, d’identifier de nouvelles prédispositions et de mieux comprendre les ressorts du développement cancéreux dans trois contextes de prédisposition connus.
  • Seconde mission, faire la lumière sur les relations qui s’établissent entre les « cellules souches leucémiques » et leur microenvironnement. Arnaud Petit explique ainsi que des cellules cancéreuses en dormance ont la capacité de résister aux chimiothérapies, du fait de leur état léthargique, et de se remettre à proliférer « après la tempête ». Une des principales questions est donc de comprendre comment elles se protègent dans des niches – leur microenvironnement – et en particulier comment elles interagissent avec les cellules NK, des cellules immunitaires supposées détruire les cellules cancéreuses.
  • Un des pivots repose sur la mise au point de modèles expérimentaux. En effet, le médecin explique que « pour l’étude de ces maladies, les échantillons disponibles sont rares, les prélèvements étant surtout utilisés pour le diagnostic ». Concrètement,  disposer d’un matériel biologique « illimité » permettrait de répondre à de multiples questions et de tester des molécules dans un cadre préclinique sans danger pour les jeunes patients.
  • Pour améliorer la santé générale des enfants malades, les chercheurs se fixent enfin comme objectif de mieux comprendre les facteurs, éventuellement génétiques, qui conditionnent la survenue d’un « syndrome métabolique » (une surcharge pondérale associée à des troubles du métabolisme des lipides, un diabète…), fréquemment observé notamment chez les patients qui reçoivent une greffe de moelle osseuse.

Enfin, Arnaud Petit prévoit un cinquième groupe de travail, dédié à l’animation du réseau de recherche. Selon le chercheur, il est capital de favoriser les synergies entre les nombreuses équipes,  pour détecter les pistes les plus prometteuses et accélérer ainsi le bénéfice pour les patients. Ce groupe de travail prévoit aussi de promouvoir une démarche systématique de communication, « pour que l’information circule entre les chercheurs, les médecins, mais aussi les associations de patients et le grand public. ». La mise en place de CONECT-AML, aujourd’hui autour de dix équipes, promet la création d’un collectif de chercheurs et de médecins tournés dans une même direction, celle de l’efficacité thérapeutique. A terme, Arnaud Petit n’exclut pas l’intégration d’autres intervenants, français ou non, permettant d’élargir encore le champ d’expertise du réseau.

Les cancers chez l’enfant : une multitude de maladies rares

Si l’ensemble des cas représente un nombre important de patients (2 500 chaque année en France, 3 500 si l’on inclut les jeunes jusqu’à 25 ans), chaque cancer pédiatrique est une maladie rare. Et il ne s’agit pas uniquement d’une qualification épidémiologique : bien souvent, la rareté d’une maladie est associée aux faits qu’elle soit mal connue des médecins, que d’autres diagnostics soient envisagés dans un premier temps ou que les centres hospitaliers référents pour ce cancer ne soient pas à proximité… Finalement, c’est tout le parcours du patient et de sa famille qui est rendu plus complexe qu’il ne le serait pour un adulte, depuis le diagnostic jusqu’à son accompagnement quotidien.

 

Pour autant, la prise en charge s’organise afin d’améliorer l’accès au soin, sur l’ensemble du territoire : mise en place, à l’échelle régionale, de réunions de concertation pluridisciplinaires dédiées aux cas des jeunes patients, identifications de 47 établissements de santé comme centres spécialisés en cancérologie pédiatrique, désignation de six Centres labellisés INCa de phase précoce (CLIP2) compétents pour la recherche clinique de pointe en pédiatrie… À l’échelle européenne, une réglementation permet d’inciter, voire de contraindre, les entreprises pharmaceutiques à s’investir dans le développement de médicaments à usage pédiatrique. Même imparfait (de nombreuses organisations réclament une évolution du « règlement pédiatrique »), ce règlement constitue un cadre commun dans lequel s’organise la relation entre les pouvoirs publics, les stratégies industrielles et la voix des patients et de leur famille.

 

De même, un collectif constitué autour de professionnels de santé, d’associations de patients et de parents, de fondations de recherche sur le cancer (dont la Fondation ARC) et de mouvements de sensibilisation citoyenne s’est constitué en 2017 pour mener la cause des cancers des enfants et des jeunes au cœur des préoccupations nationales. L’amélioration de l’organisation des soins, le développement de nouveaux traitements, la mise à jour de nouvelles connaissances sur ces maladies, le suivi post-cancer sont parmi ses priorités.


R. D.

1. La Fondation ARC soutient le programme MAPPYACTS à hauteur de 1,6 million d’euros (avec le soutien de Malakoff Médéric), aux côtés du ministère de la Santé, via le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) et de l’association Imagine for Margo (depuis 2017).

2. En 2016, la Fondation ARC a choisi de soutenir, aux côté de l’Institut national du cancer (INCa) et de l’association Imagine for Margo, le déploiement de l’essai AcSé-ESMART en France, à hauteur de 999 152 euros.

3. Dans le cadre du réseau européen TRANSCAN-2 ERA-NET, en 2014, la Fondation ARC a choisi de financer à hauteur de 520 000 euros et pour 3 ans les travaux des équipes de Birgit Geoerger et Olivier Delattre, impliquées dans le projet TORPEDO.

4. La Fondation ARC soutient le projet CONECT-AML à hauteur de 700 000 euros sur trois ans. Ce projet a été retenu dans le cadre du Programme d’actions intégrées de recherche (PAIR) dédié à la pédiatrie, lancé en 2017 conjointement par l’Institut national du cancer, la Ligue contre le cancer et la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer.


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