Les cancers du foie touchent plus de 10 000 personnes chaque année en France et leur taux de survie à cinq ans est encore faible (18 %). Or ces cancers sont, dans leur très grande majorité, la conséquence plus ou moins directe de maladies chroniques bien connues : hépatites virales, cirrhoses ou autres maladies métaboliques non liées à la consommation d’alcool. Pour ces patients, la surveillance est cruciale, mais encore insuffisante dans de trop nombreux cas. Grâce à des travaux menés à l’IHU Strasbourg, avec le soutien de la Fondation ARC, une première étape vient d’être franchie pour envisager, à termes, la mise au point d’une stratégie de chimioprévention chez ces patients à risque de carcinome hépatocellulaire.

Dans le laboratoire de Thomas Baumert, à l’IHU Strasbourg, les chercheurs mettent au point différents outils d’exploration et d’analyse : certains permettent de décrire précisément, une à une, des milliers de cellules du foie (sain ou non), d’autres consistent à cultiver in vitro des « sphéroïdes » (des amas auto-organisés) à partir de cellules tumorales prélevées chez les patients… Grâce à ces approches, des travaux avaient déjà été publiés en 2019 et éclairaient la nature complexe des tumeurs hépatiques (voir ci-contre).

Un article publié en septembre dernier dans la revue Nature Communications et co-signé par de nombreuses équipes, révèle que de tels modèles expérimentaux permettent d’aller plus loin encore, révélant des étapes moléculaires cruciales qui surviennent en cas d’infection par le virus de l’hépatite C ou de problème métabolique et celles qui signent la transformation des cellules hépatiques saines en cellules cancéreuses.

Mieux, leur capacité à simuler ainsi in vitro l’évolution des cellules du foie a ouvert la voie au « criblage » de molécules potentiellement capables de bloquer la cancérogenèse. La première étape de cette mise à l’essai systématique a été virtuelle : les chercheurs ont confronté in silico les informations obtenues sur les dérèglements moléculaires impliqués dans la transformation cancéreuse des cellules à des bases de données intégrant de nombreux agents pharmacologiques et leurs cibles. A l’issue de cette étape, deux molécules ou classes de molécules ont émergé : des inhibiteurs de la protéine MEK, actuellement en cours d’essai clinique contre les cancers du foie, et la nizatidine, un antihistaminique indiqué dans des affections du tube digestif et dont la nouveauté dans ce champ thérapeutique a motivé des investigations plus poussées.

L’action de la nizatidine a pu être confirmée grâce à différents modèles expérimentaux, dont la culture in vitro des sphéroïdes dérivés de cellules prélevées chez des patients. Elle permettait, notamment, de faire régresser la fibrose, si caractéristique des foies malades et à risque de cancers. Elle semblait, en outre, capable de faire affluer des macrophages dans le foie. Ce faisant, elle optimisait la réaction inflammatoire et immunitaire locale, propice à la défense anti-cancéreuse. Globalement, les résultats obtenus suggèrent que le blocage des récepteurs de l’histamine, avec la nizatidine notamment, pourrait être une piste à envisager pour prévenir l’émergence d’hépatocarcinomes chez les patients souffrant d’une maladie chronique du foie.