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Du système nerveux aux immunothérapies, tout un puzzle à assembler

Une incursion dans les mécanismes fondamentaux de régulation du système immunitaire révèle un nouveau paramètre qui pourrait influencer l’efficacité des immunothérapies récentes.

Les différentes fonctions physiologiques de l’organisme sont interconnectées et le décryptage de leurs relations conditionne les grands progrès de la médecine. Dans une étude récente, des chercheurs marseillais soutenus par la Fondation ARC ont exploré les mécanismes qui lient la régulation du système immunitaire à la sécrétion de certaines hormones et mettent ainsi en lumière l’implication de la protéine PD-1, cible des immunothérapies anticancéreuses les plus prometteuses de ces dernières années.

Dans l’équipe marseillaise de Sophie Ugolini, on s’intéresse de façon très générale à la régulation du système immunitaire par le système nerveux. Leurs récents travaux, publiés dans la revue Nature Immunology, se sont ainsi focalisés sur un mécanisme permettant de contrôler la réaction immunitaire qui se déploie suite à une infection virale.
Le constat initial est celui d’une hausse de la sécrétion de cortisol suite à l’exposition à un virus. Cette hormone, de la classe des glucocorticoïdes, est produite dans la glande surrénale et déversée dans la circulation sanguine suite à la stimulation nerveuse de l’hypothalamus et de l’hypophyse. Les glucocorticoïdes ont une action très large : de nombreux types cellulaires à travers l’organisme sont en mesure de recevoir leur signal et les mécanismes déclenchés dans ces cellules sous l’action des glucocorticoïdes sont aussi très variés… Pour les chercheurs marseillais, il était capital de comprendre comment ces hormones parviennent à contrôler la réaction immunitaire. Ils se sont donc penchés sur les cellules qui sont en première ligne de cette défense antivirale, parmi lesquelles on trouve les cellules lymphoïdes dites « Natural Killer » (NK), par ailleurs très largement impliquées dans la lutte contre les cellules cancéreuses.

Pour comprendre l’action des glucocorticoïdes sur les cellules NK et leurs sœurs lymphoïdes, les chercheurs ont réalisé différentes expériences in vitro comme in vivo. Leurs résultats montrent que les glucocorticoïdes agissent de façon assez spécifique sur les cellules qui circulent dans la rate, un organe central dans l’organisation des réponses immunitaires et où transitent et « dialoguent » de nombreuses cellules immunitaires. Dans cet organe, les cellules NK réduisent drastiquement leur sécrétion d’interféron gamma (une molécule portant un message inflammatoire dans l’environnement cellulaire) et, au contraire,  exposent massivement la protéine PD-1, impliquée dans les mécanismes qui freinent la réponse immunitaire.

Or cette protéine PD-1 est la cible des principales immunothérapies développées ces dernières années et qui ont totalement modifié la prise en charge de patients atteints notamment de certains mélanomes ou  de certains cancers du poumon avancés. Cette compréhension du lien entre l’expression de PD-1, les glucocorticoïdes et la stimulation nerveuse de l’ensemble hypothalamus/hypophyse ouvre de nouvelles pistes pour réfléchir à une amélioration de ces immunothérapies.

 


R.D.

Source : Quatrini, L. et al ; Endogenous glucocorticoids control host resistance to viral infection through the tissue-specific regulation of PD-1 expression on NK cells; Nature Immunology; 20 aout 2018


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