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Gène KRAS et cancer : une piste pour s’attaquer à un géant

Des résultats récents permettent d’envisager de nouvelles pistes de recherche pour cibler l’une des protéines les plus souvent impliquées dans les cancers.

Les mutations des gènes de la famille RAS sont impliquées dans environ un tiers des tumeurs, une proportion qui s’élève à 50 % dans les cancers colorectaux et jusqu’à 95 % dans les cancers du pancréas. Actuellement, aucune thérapie ciblée n’a pu être mise au point pour enrayer leur action. Une connaissance plus approfondie de leurs « habitudes » pourrait changer la donne.

Le plus actif des trois frères de la famille RAS, est le gène KRAS, impliqué, lorsqu’il est muté, dans la majorité des cancers du poumon – entre autres. Les études portant sur ce gène ou la protéine qu’il permet de produire sont innombrables et pourtant, tout n’est pas encore compris, loin de là ! Les chercheurs savent ainsi, par exemple, que si une protéine KRAS mutée cohabite dans une cellule avec une version non mutée, l’action néfaste de la première est drastiquement réduite. Et cette situation est envisageable : dans chacune de nos cellules, chaque gène est présent en deux exemplaires. Par conséquent, un des exemplaires peut avoir subi une mutation – et induire la production d’une protéine KRAS mutée – alors que la seconde copie du gène est restée « saine » et dicte la production d’une protéine fonctionnelle.

Malheureusement, si la copie saine vient, elle aussi, à muter, ou si la version mutée se recopie massivement comme cela peut être observé dans certains cas de cancers, alors l’effet salvateur de la protéine KRAS « saine » disparait… Alors comment ces protéines cohabitent-elles, par quel moyen l’une parvient-elle à limiter l’action néfaste de l’autre ? Jusqu’à présent, seules des bribes d’informations permettaient d’émettre des hypothèses. Les données publiées par un collectif de chercheurs offrent désormais une base solide et permettent d’explorer de nouvelles pistes pour tenter d’enrayer l’effet des mutations de KRAS.

Les chercheurs sont en effet parvenus à montrer que les protéines KRAS agissent principalement lorsqu’elles sont associées, physiquement accolées. Concrètement, ces protéines se lient deux à deux pour former ce que les scientifiques appellent un « dimère » et se positionner sous la membrane des cellules où elles assument leur fonction. En décrivant précisément la structure moléculaire du dimère, les chercheurs offrent la possibilité de mettre au point des molécules bloquant la formation du couple – et donc l’action de la protéine mutée. Selon leurs résultats, cette approche serait d’autant plus pertinente que l’action pro-cancéreuse de KRAS mutée semble strictement dépendante de cette vie de couple.


R. D.

Source : Ambrogio, C. et al ; KRAS Dimerization Impacts MEK Inhibitor Sensitivity and Oncogenic Activity of Mutant KRAS; Cell; janvier 2018


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