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21 décembre 2018

Immunothérapie : un nouveau levier contre le blocage immunitaire

La stratégie d’inhibition des points de contrôle immunitaire est loin d’avoir révélé toutes ses ressources. En travaillant sur les mécanismes qui régulent la production de la protéine PD-L1 dans les cellules cancéreuses, des chercheurs soutenus par la Fondation ARC ont identifié un possible nouveau biomarqueur d’efficacité de ces immunothérapies, mais aussi une nouvelle cible thérapeutique qui permettrait d’agir, avec un autre angle de tir, sur le même mécanisme.

Les anti PD-1 et les anti PD-L1, qui ont radicalement changé la prise en charge de nombreux cancers tels que le mélanome avancé ou certains cancers pulmonaires, doivent leur action au blocage du dialogue entre les deux protéines PD-1 et PD-L1. En effet, quand la protéine PD-1, exprimée à la surface d’une cellule immunitaire antitumorale, entre en contact avec PD-L1 (exposées sur les cellules cancéreuses ou d’autres cellules de l’environnement immédiat), elle envoie immédiatement un signal de mise au repos, voire de suicide, à la cellule immunitaire qui la porte. En bloquant ce dialogue, les « inhibiteurs de point de contrôle » permettent l’activation des cellules immunitaires et la lutte contre la tumeur. Voilà pour la théorie.

Dans la pratique, ces thérapies permettent effectivement d’obtenir des résultats spectaculaires, mais chez une petite proportion de patient seulement (entre 10 et 30 %, selon les cancers et les études). Comprendre pourquoi certains ne répondent pas à ces traitements est une question qui occupe les chercheurs et les médecins depuis les débuts de ces thérapies. Les niveaux d’expression de PD-1 et/ou PD-L1 sont bien-sûr dans le viseur, mais leur évaluation n’est pas systématiquement corrélée à l’efficacité thérapeutique. D’autres biomarqueurs sont donc toujours activement recherchés, tout comme l’identification de nouveaux outils pour enrayer cette mise sous silence du système immunitaire. Dans ce contexte, les mécanismes qui régulent la production des protéines PD-1 et/ou PD-L1 sont une des boîtes noires à analyser. Des chercheurs soutenus par la Fondation ARC se sont penchés sur la question et ont mis le doigt sur une piste intéressante.

Ils ont en effet identifié un assemblage de protéines, le complexe EIF4F, comme étant l’un de acteurs clés de la production de la protéine PD-L1. En bloquant ce complexe dans les cellules cancéreuses, les chercheurs sont parvenus à restimuler l’immunité anti-tumorale, un effet qui était associé à une chute de la production de PD-L1. Parallèlement, des échantillons provenant de patients atteints de mélanomes ont révélé que le niveau d’expression du complexe EIF4F était lié à une meilleure efficacité des immunothérapies : si le complexe est actif, il produit la protéine PD-L1 (qui inhibe le système immunitaire) mais il prête le flanc aux immunothérapies. Ce complexe constitue donc à la fois une nouvelle stratégie thérapeutique, si l’on bloque sa formation à l’aide de molécule pharmacologique d’ores et déjà en développement, ou un nouveau biomarqueur, permettant d’indiquer si le patient est susceptible de répondre aux immunothérapies existantes.


R. D.

Source : Cerezo, M. et al; Translational control of tumor immune escape via the eIF4F–STAT1–PD-L1 axis in melanoma; Nature medicine; Décembre 2018


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