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08 mars 2019

Immunothérapies : sur les chemins de PD-1

Comment les principales protéines ciblées par les immunothérapies modernes sont exposées à la surface des lymphocytes ? Les résultats publiés récemment par une équipe française font la lumière sur un mécanisme clé de la mise sous silence du système immunitaire ou de sa réactivation par les immunothérapies.

La protéine PD-1 est aujourd’hui bien connue pour son rôle de modération de la réaction immunitaire. Exposée à la surface des cellules immunitaires, elle transmet un message inhibiteur à la cellule qui la porte (un lymphocyte), dès lors qu’elle est en contact avec PD-L1, une protéine exprimée notamment, par des cellules cancéreuses. C’est pour bloquer ce dialogue, qui met en sommeil les cellules immunitaires, que des immunothérapies ont été développées ces dernières années, avec les réussites que l’on connait face à certains cancers avancés : des anticorps se fixent sur PD-1 ou PD-L1 et empêchent leur reconnaissance mutuelle, permettant ainsi à la cellule immunitaire de n’entendre que les signaux qui la poussent à détruire la cellule cancéreuse. Aujourd’hui, l’une des questions que se posent les chercheurs concerne les circonstances de la mise en place de ce silence. Une équipe française s’est ainsi penchée sur les mécanismes qui mènent à l’exposition de PD-1 à la surface des lymphocytes.

Leurs travaux ont permis de décrire la présence de minuscules granules dans lesquelles se trouvent le patron de fabrication de PD-1, en chemin pour la région, excentrée, de la cellule où la protéine est produite. Outre cet « ARN messager » de PD-1, les chercheurs ont aussi montré que les granules en question contiennent d’autres patrons, permettant la production de protéines connues, elles aussi, pour mettre sous silence le lymphocyte lorsqu’elles sont activées. Les chercheurs se sont aussi penchés sur le chemin qu’elles empruntent. Cette infrastructure est en effet bien connue : il s’agit d’un réseau complexe et dynamique de protéines qui s’assemblent pour former de longs tubes, appelés microtubules, sur lesquels peuvent se déplacer les granules prises en charge par des protéines motrices. Si ces microtubules sont connus, c’est parce qu’ils sont aussi impliqués, entre autre, dans la division des cellules et qu’ils sont, à ce titre, la cible de chimiothérapies utilisées depuis de nombreuses années.

Grâce à des expériences menées in vitro, les chercheurs ont montré que ces molécules de chimiothérapie, qui bloquent la dynamique des microtubules dans les lymphocytes, ont pour effet de réduire drastiquement la production de PD-1 et donc son exposition à la surface des lymphocytes. Cette observation s’accordait par ailleurs avec l’augmentation du risque de réactions auto-immunes chez les patients qui reçoivent ces chimiothérapies, les lymphocytes perdant un mécanisme physiologique de régulation de leur agressivité. En terme de prise en charge, la mise au jour de cette relation entre la dynamique des microtubules et l’expression des freins immunitaires contribue à éclairer les conditions d’action des nouvelles immunothérapies comme celle des anciennes chimiothérapies.


R. D.

Source : Franchini, D-M. et al; Microtubule-Driven Stress Granule Dynamics Regulate Inhibitory Immune Checkpoint Expression in T Cells; Cell Reports; janvier 2019


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