La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un cancer du système immunitaire dans lequel certains lymphocytes prolifèrent sans contrôle. Si un certain nombre de mutations génétiques ont pu être identifiées dans ces cellules, les mécanismes moléculaires sous-jacents à la transformation cancéreuse restent largement obscurs. Parmi ces mutations, celles qui touchent NOTCH1 semblent être les plus récurrentes, mais ne concernent cependant que 4 à 13 % des patients. Surtout, les conséquences de l’activation anormale de NOTCH1, causée par ces mutations, ne sont encore que très mal connues. C’est en enquêtant sur ces conséquences que les chercheurs new-yorkais ont découvert l’implication réelle de NOTCH1 dans le développement des LLC.

NOTCH1 est une protéine qui, exposée à la surface des cellules, permet de capter un message extérieur et de le transformer en un « ordre » interne aux cellules, dont la finalité est d’activer l’expression d’un certain nombre de gènes, sur l’ADN, dans le noyau de la cellule. Concrètement, cette transmission de l’ordre est assurée par un fragment de la protéine NOTCH1 qui se détache et migre vers le noyau de la cellule lorsque le message externe est capté. Chez les patients dont les cellules leucémiques portent des mutations de NOTCH1, des études ont pu montrer que ce fragment de protéine, appelé ICN1 (pour IntraCellular Notch1), était retrouvé dans des proportions anormalement élevées, induisant un signal trop fort dans les cellules immunitaires. Ce qu’a montré l’équipe de Riccardo Dalla-Favera, c’est que le taux d’ICN1 n’est pas trop important chez les seuls patients porteurs d’une mutation de NOTCH1 : d’après leurs résultats, cette hyperactivation est observable chez 50 % des patients ! NOTCH1 jouerait ainsi un rôle bien plus important dans les propriétés des cellules leucémiques qu’on ne pouvait l’imaginer jusqu’à présent.

Mieux, le taux d’ICN1 n’est pas élevé que dans les cellules leucémiques localisées dans les ganglions lymphatiques (des zones où les cellules immunitaires sont stimulées et prolifèrent), mais aussi dans les cellules cancéreuses qui circulent dans le sang. Concrètement cela signifie que le taux d’ICN1 est mesurable à partir d’une simple prise de sang. Or la présence de mutations activatrices de NOTCH1 est actuellement associée à une forme plutôt sévère de la maladie. Sous réserve d’une validation par d’importantes études cliniques, les chercheurs proposent donc que le dosage sanguin d’ICN1 constitue un potentiel biomarqueur clinique non-invasif. Par ailleurs, cette information pourrait aussi, à termes, permettre l’attribution de traitements spécifiquement conçus pour bloquer cette fameuse « voie NOTCH1 ».

R. D.