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27 mars 2019

Lymphome diffus à grandes cellules B : conséquences cliniques de choix énergétiques

Comment traiter les 40 % de patients atteints de lymphome diffus à grandes cellules B qui ne répondent pas au traitement de référence combinant une polychimiothérapie et une immunothérapie? Des chercheurs français, soutenus par la Fondation ARC, pourraient bien être en mesure de proposer une piste solide, comme en témoignent les tous premiers résultats cliniques.

Le lymphome diffus à grandes cellules B est le lymphome non-hodgkinien le plus fréquent. Ce cancer se développe au dépend des lymphocytes B, responsables de la production des anticorps dans notre système immunitaire. Il peut envahir divers compartiments de notre organisme, des ganglions lymphatiques jusqu’aux nombreux organes où les lymphocytes B sont susceptibles de circuler. Depuis une vingtaine d’année, ce lymphome est traité grâce à une polychimiothérapie (CHOP), associant quatre principes actifs, combinée à une immunothérapie, reposant sur un anticorps qui reconnait la protéine CD20 (le rituximab, R), spécifiquement exposée à la surface des lymphocytes B. Malheureusement, cette thérapie n’est pas efficace chez environ 40 % des patients que les médecins ne savent pour l’instant pas identifier a priori. Les travaux récemment publiés par un collectif de chercheurs et de cliniciens pourraient bien changer la donne.

 

Le lymphome diffus à grandes cellules B constitue en effet un ensemble assez hétérogène de sous-types aux caractéristiques biologiques et moléculaires distinctes. En se focalisant sur la matière première que les cellules cancéreuses consomment et la façon dont elles produisent leur énergie, , les chercheurs menés par Jean-Ehrland Ricci, à Nice ont fait une observation cruciale : les patients chez qui les cellules cancéreuses basaient leur production énergétique sur la consommation de glutamine et non de glucose semblaient ne pas bénéficier de la thérapie « R-CHOP » de référence. Plus intéressant encore, des analyses approfondies ont révélé la valeur prédictive du niveau d’expression d’une enzyme clé des réactions impliquées dans cette réorientation métabolique : la GAPDH (pour « glyceraldéhyde-3-phosphate deshydrogénase ») était faiblement exprimée dans les cellules résistantes. Enfin, les réactions enzymatiques mises en œuvre pour répondre aux orientations métaboliques de ces cellules sont bien connus, elles sont d’ailleurs la cible de différentes molécules thérapeutiques dans d’autres contextes. Les chercheurs ont donc pu tester une association de ces inhibiteurs, afin de savoir s’ils pourraient agir sur les cellules résistantes au traitement R-CHOP.


Les expériences menées in vivo ont été concluantes et, les différents inhibiteurs étant des médicaments disposant déjà d’une autorisation de prescription, un premier essai a pu être proposé à des patients en impasse thérapeutique. Une réponse complète a été observée chez trois des quatre patients participants. Grâce à ces travaux, il semble désormais possible de distinguer de façon très simple, dès le diagnostic, les patients susceptibles de bénéficier du traitement R-CHOP et, si des études cliniques plus avancées le confirment, de proposer une alternative aux autres patients.

 


R.D.

Source : Chiche, J. et al; GAPDH Expression Predicts the Response to RCHOP, the Tumor Metabolic Status, and the Response of DLBCL Patients to Metabolic Inhibitors; Cell Metabolism; 28 février 2019 


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