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Masitinib : les bénéfices de l’action hors-cible d’une thérapie ciblée

Des chercheurs, soutenus par la Fondation ARC, montrent comment l’action hors-cible d’une molécule de thérapie ciblée permet de sensibiliser des cellules cancéreuses à une chimiothérapie.

Il est rare de se réjouir lorsque des résultats montrent qu’une molécule thérapeutique n’agit pas exclusivement sur sa cible thérapeutique pressentie… En effet, c’est en général la cause d’effets indésirables potentiellement importants. Pourtant les résultats d’une étude soutenue par la Fondation ARC sont plutôt de nature à nous réjouir.

Dans le laboratoire marseillais de Patrice Dubreuil, les chercheurs s’intéressent à l’activité du masitinib, une petite molécule qui permet de bloquer l’action de quelques protéines dites « kinases » impliquées dans le développement de certains cancers. Cet « inhibiteur de kinase » est particulièrement intéressant pour les chercheurs comme pour les cliniciens du fait de son action très spécifique : il n’agit pas sur les très nombreuses autres protéines kinases de nos cellules. Et pourtant les résultats d’études menées in vitro ou in vivo, ainsi que d’un récent essai clinique, ont montré que l’association du masitinib à une chimiothérapie (la gemcitabine) permettait de sensibiliser les cellules cancéreuses à cette chimiothérapie, un effet qui semblait totalement indépendant de l’action du masitinib sur ses protéines kinases cibles.

Pour comprendre comment agissait la thérapie ciblée, les chercheurs du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille sont partis à la pêche, dans des cellules cancéreuses : en utilisant le masitinib fixé sur des microbilles comme un hameçon, les chercheurs sont parvenus à « ferrer » toutes les protéines qui, dans ces cellules, interagissent avec la thérapie ciblée. Après avoir relevé leur ligne – les microbilles liées au masitinib – l’inventaire de leurs prises s’est révélé très instructif. Dans les cellules qui expriment les cibles connues du masitinib, ce sont bien ces protéines qui ont été recueillies, mais dans les cellules qui n’expriment pas ces cibles et qui, par contre, étaient sensibilisées à l’action de la gemcitabine, le masitinib se liait efficacement à une protéine très différente (la protéine dCK). Or l’action de cette protéine est connue : elle modifie les molécules comme la gemcitabine et permet de cette manière leur activation. En activant la protéine dCK, le masitinib permet donc aux cellules cancéreuses d’activer la chimiothérapie qui provoque leur destruction.

Parallèlement, les travaux de biologie structurale de l’équipe de Xavier Morelli ont permis de montrer à l’échelle atomique comment le masitinib, mais aussi d’autres inhibiteurs de kinases (comme l’imatinib, Glivec®), activent la protéine dCK. L’ensemble de ces résultats permettent enfin de comprendre comment une thérapie ciblée, conçue pour bloquer des protéines anormalement actives dans certains cancers, pourrait aussi être utilisée pour stimuler une autre protéine, nécessaire pour sensibiliser certains patients à une chimiothérapie.


R. D.

Source : Hammam, K. et al ; Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology ; Nature Communications ; 10 novembre 2017


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