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09 octobre 2018

Médulloblastome : une nouvelle cible potentielle à évaluer

En « changeant de regard » sur la maladie, des chercheurs soutenus par la Fondation ARC ont identifié une potentielle nouvelle cible thérapeutique.
Première tumeur cérébrale chez les enfants, le médulloblastome constitue encore, malgré les importants progrès qui ont été réalisés ces dernières décennies, un défi important pour les médecins et les chercheurs. La connaissance toujours plus détaillée des ressorts moléculaires de ces cancers a contribué à comprendre leur hétérogénéité clinique, mais une nouvelle façon d’observer ces mécanismes a permis à une équipe, soutenue par la Fondation ARC, de préciser encore ces connaissances et de révéler une potentielle nouvelle piste thérapeutique.

Un phosphore, trois oxygènes. Cet assemblage de quatre atomes, que les biochimistes appellent un « groupe phosphate », joue un rôle central dans la quasi-totalité des mécanismes qui régulent l’activité de nos cellules ! Qu’un groupe phosphate soit fixé ou ôté d’une enzyme et l’activité de celle-ci sera stimulée ou bloquée. En quelques décennies, de protéine en protéine, les chercheurs ont dessiné un paysage des « phosphorylations » dans les cellules. Tel signal est déclenché si la protéine X est phosphorylée, tel mécanisme s’arrête lorsqu’un groupe phosphate est décroché d’une autre enzyme. Publiée dernièrement, l’étude coordonnée par Olivier Ayrault, de l’Institut Curie (Paris) et soutenue par la Fondation ARC, propose de changer d’échelle pour mieux comprendre la biologie des cellules de médulloblastome. Plus question de regarder le statut d’une ou deux protéines pour décortiquer un mécanisme, c’est tout le paysage de phosphorylation des cellules cancéreuses qui est embrassé en une expérience.

Il ne s’agit donc plus de mener seulement une étude de « génomique » – décrire l’ensemble du patrimoine génétique des tumeurs et des potentielles mutations qui le caractérisent –, ni même de « protéomique » – l’inventaire des protéines produites dans les cellules –, mais d’y ajouter une exploration de « phospho-protéomique » (!) : l’inventaire de toutes les protéines qui portent un groupe phosphate au moment de l’analyse. En regardant ce paysage composite, plutôt que de se limiter à celui des gènes ou à celui des protéines, les chercheurs ont les moyens de percevoir une image des voies enzymatiques activées et de celles qui sont éteintes. Dans une cellule cancéreuse, un gène peut ne pas être muté, une protéine peut être produite normalement, mais sa fonction peut ne pas être assurée si elle n’est pas phosphorylée comme elle le devrait…

En comparant ces paysages dans des cellules provenant de patients atteints des différentes formes de médulloblastome, les chercheurs ont pu remarquer certains détails intéressants : dans les cellules de médulloblastome du groupe 4, le plus fréquent, des réseaux d’enzymes impliquées dans la phosphorylation de protéines clés dans le développement cancéreux seraient anormalement actifs. En suivant les réseaux en question, les chercheurs ont pu remonter les filières et identifier ce qui pourrait bien être un des évènements déclencheur de la transformation cancéreuse des cellules de médulloblastome du groupe 4 : l’activation anormale des protéines appelées ERBB4 et SRC. Des expériences menées in vivo ont pu confirmer le rôle de ces protéines. Reste à savoir si leur ciblage est efficace pour limiter le développement cancéreux chez les jeunes patients.


R. D.

Source : Forget, A. et al ; Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling; Cancer Cell; 10 septembre 2018


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