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28 juin 2019

Microbiote : premier prix pour un second rôle

Lors des dernières décennies, l’intrigue du développement cancéreux s’est enrichie d’une multitude de détails, les chercheurs faisant entrer en scène un nombre vertigineux de seconds rôles. Parmi eux, les micro-organismes qui peuplent notre corps sont progressivement devenus un personnage incontournable. Quel(s) rôle(s) jouent-ils, peut-on envisager de les manipuler pour traiter les patients ? Laurence Zitvogel, lauréate du 47ème Prix Fondation ARC - Léopold Griffuel de recherche fondamentale, nous décrit les relations qui se trament entre le système immunitaire, les tumeurs et ces micro-organismes que nous hébergeons par milliards.

Comment un cancer apparait-il ? Quels facteurs favorisent sa croissance, puis sa dissémination ? Pourquoi est-il sensible à tel traitement, pas à tel autre ? Les mutations qui se glissent dans le patrimoine génétique de nos cellules lorsqu’elles se divisent sont, bien-sûr, les causes directes de la transformation d’une cellule saine en cellule cancéreuse. Mais ces accidents génétiques sont loin d’expliquer à eux seuls l’ensemble de la biologie d’une tumeur. Quels personnages faut-il alors convoquer pour que l’intrigue se démêle de façon claire ? Les seconds rôles sont nombreux, mais il en est un qui crève l’écran depuis quelques années, peut-être parce qu’on le retrouve dans bien d’autres aventures, comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, l’obésité, des maladies auto-immunes et même des maladies neuropsychiatriques : c’est le microbiote intestinal. Dans le domaine de la cancérologie, notre microbiote intestinal – ou « flore » intestinale – jouerait sur (au moins !) deux tableaux : il conditionne notre système immunitaire, normalement équipé pour combattre les cellules tumorales, et intervient, malheureusement, sur différents processus cancéreux. Aujourd’hui, les chercheurs envisagent d’intégrer l’analyse de cette composante de notre organisme dans le processus d’évaluation diagnostique du patient et de développer des outils pour la manipuler à des fins thérapeutiques.

Les bactéries, alliées de notre système immunitaire contre le cancer…

Si Laurence Zitvogel, oncologue, s’est penchée sur le microbiote intestinal, c’est avant tout parce qu’elle s’intéressait à la réponse du système immunitaire face à une agression cancéreuse et qu’un faisceau de données commençait à établir des liens entre les trois « entités » : tumeur, système immunitaire et microbiote intestinal. « Notre intestin, c’est une surface d’échange d’environ 200m², l’équivalent d’un terrain de tennis, rappelle Laurence Zitvogel, et le sol de ce terrain de tennis est plus riche en lymphocytes que l’ensemble des organes lymphoïdes de notre corps (rate, ganglions, moelle osseuse...) » Or on sait aujourd’hui que la promiscuité entre ces cellules immunitaires et les quelques centaines de milliers de milliards de bactéries, champignons ou virus, est un élément majeur pour la formation de nos défenses naturelles.

Portrait : Laurence Zitvogel

Laurence ZitvogelNée le 25 décembre 1963 à Suresnes, la professeure Laurence Zitvogel est oncologue médicale à Gustave Roussy (Villejuif), professeure d’immunologie à l’université Paris XI-Paris Saclay et directrice du laboratoire « Immunologie des tumeurs et immunothérapie » de l’Inserm U1015. Elle obtient son doctorat de médecine à la Pitié Salpêtrière (Université Paris VI) et sa spécialisation en oncologie en 1992 à l’université Paris VII...

 

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« Le lien concret entre le microbiote et l’action anti-tumorale du système immunitaire est apparu lorsque nous avons constaté que des patients répondaient moins bien aux immunothérapies censées libérer l’action du système immunitaire, lorsqu’ils avaient reçu des antibiotiques quelques semaines plus tôt ». Que font les antibiotiques ? Outre le fait d’éliminer les bactéries pathogènes ciblées, ils tuent – dommages collatéraux – des populations entières de bactéries « utiles » qui composent la flore intestinale ! Ce lien entre la réponse aux immunothérapies et la prise d’antibiotiques a pu être établi chez plus de 1 800 patients à ce jour. Il a par ailleurs été renforcé et précisé par une autre découverte majeure de Laurence Zitvogel et de ses collaborateurs : la présence de certaines bactéries, ou l’absence d’autres, au sein du microbiote intestinal, est associée à la réponse des patients aux immunothérapies. « Aujourd’hui, explique Laurence Zitvogel, une analyse de l’ADN bactérien permet d’identifier les espèces qui sont représentées dans le microbiote, et dans quelles proportions. En fonction du profil établi, on parvient à dire si le patient est susceptible de répondre, ou non, à l’immunothérapie ».

Mais comment des bactéries peuvent-elles bien influencer une éventuelle réponse immunitaire anti-tumorale ? Les éléments dont disposent aujourd’hui les chercheurs sont nombreux. On sait, par exemple, que certaines bactéries présentent aux cellules immunitaires de la zone intestinale des signaux similaires à ceux d’une cellule cancéreuse. « Une sorte de mimétisme fortuit entre bactéries et cellules cancéreuses », précise la chercheuse. Or, dans le contexte du système digestif, ce signal est démultiplié, du fait d’une population bactérienne potentiellement importante ; il est, en outre, accompagné de signaux moléculaires qui ont tendance à stimuler la réaction des cellules immunitaires, comme le feraient les adjuvants dans un vaccin.

De façon plus globale, les populations bactériennes contribuent à entretenir l’intégrité de la barrière intestinale et sont, par ce biais, indispensables à la santé générale du système immunitaire. En outre, elles émettent des molécules capables de maintenir en veille active certaines cellules immunitaires présentes localement, mais qui sont amenées à voyager à travers l’organisme et, le cas échéant, à rencontrer une tumeur.

… ou complice des tumeurs !

Mais notre microbiote intestinal n’est pas seulement un allié indispensable du système immunitaire… De nombreux travaux ont aussi montré qu’il jouait un rôle décisif dans le développement de certains cancers. « Les cancers du côlon droit et les cancers du côlon gauche sont très différents, explique Laurence Zitvogel, qui précise : dans les cancers du côlon droit, qui sont en général plus graves, on observe la présence d’un biofilm bactérien, c’est-à-dire une sorte d’habitat qui tapisse la face interne du côlon et qui est toujours constitué des mêmes espèces de bactéries ».

Par le biais de certaines molécules qu’elles produisent, ces bactéries induisent des réactions en chaîne dans les cellules intestinales, facilitant leur transformation cancéreuse.

Fait notable, des espèces bactériennes présentes dans les biofilms du côlon droit ont aussi été observées dans les métastases qui se sont développées dans le foie des patients. Là encore, les signaux émis par les bactéries sont captés par les cellules métastatiques et activent des mécanismes moléculaires qui améliorent leur capacité d’adaptation. Malheureusement, un atout majeur pour une cellule qui s’installe loin de son écosystème d’origine…

Un autre message entre certaines bactéries et les cellules cancéreuses a été intercepté : la flagelline, une protéine qui constitue la structure d’un filament dont disposent de nombreuses bactéries pour se déplacer, est aussi liée à l’activation de mécanismes carcinogènes, parfois même à distance de la sphère intestinale. « Le phénomène a été observé dans des cas de cancer du sein et de l’ovaire chez la souris », précise Laurence Zitvogel. Lorsqu’elle se détache des bactéries, la flagelline peut quitter le tube digestif et passer dans la circulation générale. Là, elle est susceptible d’être captée par la protéine TLR5 exposée à la surface des cellules cancéreuses et, encore une fois, de déclencher des réactions qui les engagent dans une voie plus agressive, voire métastatique.

Enfin, un autre mécanisme a été décrit ces dernières années, potentiellement à l’origine d’un phénomène de résistance à la chimiothérapie dans les cancers du pancréas. Des bactéries présentes au sein de tumeurs pancréatiques seraient capables de limiter l’action de la gemcitabine, tout simplement en la détruisant par l’action d’enzymes adaptées.

Des perspectives cliniques multiples

Bien que très complexes, ces relations entre notre système de défense, notre microbiote et les cellules cancéreuses laissent envisager des perspectives cliniques concrètes. En premier lieu, les cliniciens doivent pouvoir compter sur des tests solides qui permettent d’établir avec certitude la « dysbiose », c’est-à-dire le déséquilibre dans la composition de la flore intestinale d’un patient. Si la présence – ou l’absence – anormale de certaines espèces bactériennes est liée au développement d’un cancer ou à son caractère plus ou moins agressif, comme les études semblent le montrer, un test doit pouvoir le révéler de façon fiable.

La question qui se pose ensuite est celle des moyens à mettre en œuvre pour corriger l’éventuelle dysbiose et ainsi rétablir un équilibre bénéfique pour le patient. Plusieurs options sont à considérer. « Trois essais cliniques ont été initiés, explique Laurence Zitvogel, dans lesquels on propose un transfert de matières fécales, par endoscopie, à des patients qui sont atteints d’un mélanome métastatique et qui ne répondent pas aux immunothérapies anti PD1 ; le donneur est un patient qui, lui, a été sauvé par cette thérapie ». Sur le même principe, la mise au point de pilules comportant des populations bactériennes bénéfiques, les plus aptes à induire une réponse immunitaire par exemple, anime l’équipe de la chercheuse.

D’autres approches visent à éliminer des bactéries dont l’action serait pro-tumorale. Une piste reposerait ainsi sur l’administration de certains virus, qui ont la faculté d’infecter et de tuer les bactéries. L’avantage de l’approche réside dans sa très grande spécificité : chaque type de virus n’attaquant qu’un type de bactérie, il serait possible d’envisager un ciblage précis des espèces bactériennes à éliminer pour fragiliser les tumeurs ou renforcer l’action d’une thérapie.

Un autre facteur déterminant doit aussi être pris en compte si l’on veut manipuler le microbiote intestinal des patients : celui de la nutrition. L’alimentation, en particulier, joue directement sur la composition du microbiote intestinale, certains aliments étant clairement favorables à des populations bactériennes quand d’autres les fragilisent. Selon la chercheuse, attachée à une prise en charge globale des patients, « toute stratégie thérapeutique basée sur la manipulation du microbiote devra inévitablement intégrer, a minima, un accompagnement nutritionnel des patients, voire la « prescription » d’un régime adapté ».

Rôle crucial dans la formation d’un système immunitaire fort, et d’une réponse anti-tumorale en particulier, le microbiote intestinal s’avère aussi capable du pire en soutenant la transformation cancéreuse ou en favorisant la dissémination métastatique. S’il a une place à part du fait de la quantité et de la variété des micro-organismes qui le constituent, le microbiote intestinal ne doit pas faire oublier que notre organisme héberge bien d’autres « microbes » : peau, muqueuses, cerveau, glande mammaire ; quels rôles peuvent tenir ces autres populations de bactéries, de champignons ou de virus dans le développement des cancers ou leur réponse aux traitements ? La question est ouverte et l’intérêt qu’y porte la communauté scientifique va croissant.


R. D.


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