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Neuroblastome : des cellules cancéreuses schizophréniques et résistantes

Le décryptage de l’expression des gènes dans les cellules de neuroblastome a permis à des chercheurs soutenus par la Fondation ARC de mieux comprendre la résistance de ces tumeurs aux chimiothérapies.

Comprendre les mécanismes qui permettent aux neuroblastomes de résister aux chimiothérapies est capital pour améliorer la prise en charge des patients. En effet, ces cancers qui touchent quasi exclusivement les enfants, répondent généralement bien aux traitements… avant de reprendre leur croissance dans la majorité des cas. Pour y voir plus clair dans ce phénomène, Valentina Boeva, soutenue par la Fondation ARC, s’est penché sur la nature profonde des cellules de neuroblastome.

Les chercheurs savent depuis longtemps que les neuroblastomes se développent à partir de la « crête neurale », un tissu présent dans les embryons et qui donne naissance, lors des processus de développement, à de nombreux types cellulaires comme des cellules osseuses ou les neurones du système nerveux périphérique (hors cerveau et moelle épinière), par exemple. Les mécanismes à l’œuvre, pour orienter les destins de toutes ces cellules, reposent sur une expression différenciée des gènes existants au sein du patrimoine porté par notre ADN : sur les quelques 25 000 gènes que comporte notre génome, seule une fraction est exprimée dans chaque cellule, lui permettant d’assurer sa fonction dans l’organisme. Dans une autre cellule, assurant d’autres fonctions, un autre cocktail de gènes sera exprimé… Pour diriger ces symphonies, des ensembles de protéines – appelés « facteurs de transcription » – se fixent sur l’ADN et ordonnent l’expression ou la mise au silence de tel ou tel gène, présent dans telle ou telle portion d’ADN.

Nombre de ces facteurs de transcription sont aujourd’hui bien connus et Valentina Boeva, soutenue par la Fondation ARC, s’est appuyée sur cette connaissance pour tenter de déchiffrer la partition qui se joue dans les neuroblastomes. Les chercheurs ont d’abord voulu identifier les facteurs de transcription qui étaient aux commandes pour, ensuite, identifier les gènes soumis à leur contrôle. Les résultats obtenus ont ouvert des perspectives intéressantes : les chercheurs ont observé que toutes les cellules de neuroblastome n’avaient pas les mêmes chefs d’orchestre – et ne jouaient donc pas toutes la même partition ! Concrètement, l’analyse a montré que deux principales identités cellulaires se distinguaient et qu’une troisième, empruntant des éléments à l’une et l’autre, constituait une identité intermédiaire.

Exposées aux thérapies habituellement utilisées contre les neuroblastome, l’une des deux identités conférait une meilleure résistance aux cellules. Or, dans les tumeurs de patients, Valentina Boeva et ses collègues ont pu observer une hétérogénéité. Si certaines cellules cancéreuses étaient tuées par les chimiothérapies, d’autres, dans lesquelles d’autres facteurs de transcription étaient à l’œuvre, survivaient et permettaient à la tumeur de se maintenir. Résultat étrange, les chercheurs ont observé qu’une population de cellules initialement homogène pouvait voir émerger des cellules de l’autre identité… Etait-ce sous l’influence du traitement de chimiothérapie ? Comment les cellules passent-elles d’une identité à l’autre ? D’autres études doivent encore être menées pour éclaircir certaines questions mais les chercheurs ont d’ores et déjà montré qu’il était indispensable de mettre au point une stratégie thérapeutique capable de cibler, d’emblée, les deux identités cellulaires. Les indices génétiques mis au jour dans cette étude constituent, à cette fin, une base d’exploration très intéressante.


R. D.

Source : Boeva, V. et al ; Heterogeneity of neuroblastoma cell identity defined by transcriptional circuitries; Nature Genetics; septembre 2017


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