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30 janvier 2019

Traitement des cancers de l’ovaire : quels progrès ?

Selon les dernières estimations, les cancers de l’ovaire auraient été responsables, en 2017, de plus de 3100 décès en France. Avec les inhibiteurs de PARP, une nouvelle piste thérapeutique a enfin émergé ces dernières années pour lutter contre les récidives, fréquentes. Mais d’importants progrès doivent encore être réalisés pour modifier sensiblement le pronostic de ces cancers. Quelle recherche clinique permet aujourd’hui d’envisager une telle évolution ? Quelques éléments de réponses à travers différents projets soutenus par la Fondation ARC.

Avec 4 700 cas par an, le cancer de l’ovaire est le 11ème cancer le plus fréquent dans la population féminine, il est aussi le cinquième cancer le plus meurtrier… En effet, si ces tumeurs sont généralement sensibles aux chimiothérapies, des récidives surviennent souvent et mettent en échec les traitements actuels. En décembre 2014, pourtant, une perspective s’est ouverte dans ce paysage : l’olaparib, premier représentant d’une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs des protéines PARP, obtenait une autorisation de mise sur le marché pour les patientes dont la tumeur ovarienne était caractérisée par la mutation des gènes BRCA1 ou 2 (voir encadré).

Dans un article publié en octobre 2015, la Fondation ARC présentait les travaux d’Alexandra Leary, oncologue et responsable du laboratoire de recherche translationnelle pour les tumeurs gynécologiques à Gustave Roussy (Villejuif). Elle coordonnait alors un projet de recherche1 dont l’enjeu était de mieux cerner les conditions dans lesquelles les inhibiteurs de PARP étaient efficaces pour réduire le risque de récidive des patientes. En effet, des données semblaient indiquer que les mutations de BRCA pourraient ne pas être les seules conditions à l’efficacité de l’olaparib : le mécanisme dans lequel les protéines BRCA sont impliquées repose sur de nombreuses autres protéines et leur défaillance pourrait tout aussi bien justifier le blocage du mécanisme de réparation qui emploie les protéines PARP.

Olaparib et mutation « BRCA », le principe de létalité synthétique

Derrière cette obscure expression, un concept relativement simple : lorsque certaines cellules cancéreuses ont un des mécanismes de réparation de leur ADN qui est dysfonctionnel (notamment lorsque les gènes BRCA1 ou 2 sont mutés), elles s’en arrangent. Mais si on leur administre une molécule (l’olaparib) qui entrave un autre mécanisme de réparation (assuré par les protéines PARP), cela provoque une accumulation trop importante d’erreurs dans leur patrimoine génétique. Avec le temps, elles ne parviennent plus à se multiplier et finissent par dépérir. Trop, c’est trop !

Prédire la sensibilité aux inhibiteurs de PARP

La complexité des mécanismes de réparation de l’ADN que les chercheurs décryptent depuis des décennies impose aux chercheurs d’aller voir au-delà des seules mutations de BRCA pour prédire l’efficacité des inhibiteurs de PARP. Diversité des mécanismes de réparation, variété des protéines qui collaborent pour la mise en œuvre de chacun de ces mécanismes, coopération ou compétition entre mécanismes pour réparer certaines altérations… Grâce à des travaux comme ceux mis en œuvre dans l’équipe d’Alexandra Leary, cette complexité quitte progressivement le strict champ de la recherche fondamentale pour faire progresser des enjeux de recherche clinique.

Pour identifier d’autres marqueurs prédictifs de la capacité de l’olaparib à empêcher les récidives chez les patientes qui ont d’abord été traitées par chimiothérapie puis par chirurgie, les chercheurs ont entrepris de caractériser la santé des mécanismes de réparation de l’ADN et en particulier de celui qui emploie les protéines BRCA. « Les tumeurs ovariennes ont souvent des dysfonctionnements importants dans les mécanismes de réparation de l’ADN, c’est une des raisons pour lesquelles elles sont sensibles à la chimiothérapie néo-adjuvante » explique l’oncologue. « Toute la question est de savoir ce qu’il en est pour les cellules qui ont survécu à cette chimiothérapie et qui sont susceptibles de provoquer une rechute ». Les chercheurs ont donc lancé une vaste exploration génétique à partir d’échantillons (plus de 300) qui avaient été prélevés au diagnostic (biopsie), mais aussi provenant de tumeurs retirées lors de la chirurgie ou encore de récidives, lorsqu’elles étaient survenues. « Nos premiers résultats ont d’abord montré que les niveaux d’expression des différentes protéines de réparation de l’ADN sont très variables d’une patiente à l’autre après la chimiothérapie néo-adjuvante. » indique Alexandra Leary, qui précise : « plus les tumeurs ont du mal à réparer leur ADN, plus les patientes vivent longtemps ». Mais les chercheurs sont allés plus loin : « en regardant les niveaux d’expression de certaines protéines de réparation après la chimiothérapie néo-adjuvante, il semblait possible de prédire la réponse des patientes à un traitement d’entretien par inhibiteurs de PARP ».

Pour valider ces observations, l’équipe a établi une biobanque d’une cinquantaine de modèles « ex-vivo », constitués de cellules tumorales prélevées chez autant de patientes – toujours aux moments clés du diagnostic, de la chirurgie et de l’éventuelle rechute – et maintenues en culture. Selon les chercheurs, les modèles expérimentaux semblent reproduire fidèlement l’évolution clinique des patientes dont ils sont dérivés. Ils ont permis de tester la sensibilité des cellules aux chimiothérapies et aux inhibiteurs de PARP et de confirmer l’utilité de mesurer le niveau d’expression de certaines protéines pour prédire l’efficacité de l’olaparib contre la rechute.

Incursion en immunothérapie

« Pendant que nous travaillions sur la réparation de l’ADN, des équipes américaines ont montré qu’il pouvait y avoir un lien entre le déficit de réparation de l’ADN et la présence de cellules immunitaires infiltrées au sein de la tumeur » raconte Alexandra Leary. Il n’en faut pas plus aux cliniciens pour aller voir ce qu’il en est dans les échantillons dont ils disposent ! Et en effet, leurs observations montrent que la présence de cellules immunitaires dans les tumeurs ovariennes est bel et bien corrélée à l’incompétence des cellules cancéreuses en terme de réparation de l’ADN.

Plus précisément, les chercheurs sont parvenus à montrer que la chimiothérapie néo-adjuvante, à base de carboplatine et de taxol, favorisait l’infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs et que ces cellules avaient globalement un profil anti-tumoral. Dernier détail, de taille, cette infiltration s’accompagnait d’une hausse de l’expression de la protéine PD-L1 : exprimée par les cellules tumorales, elle est reconnue par la protéine PD-1 (exposée à la surface de certains lymphocytes anti-tumoraux) et impose une mise au repos de la défense immunitaire. Des stratégies d’immunothérapies ont été développées pour bloquer cette action et constituent aujourd’hui des standards de prise en charge pour un nombre croissant de cancers. Grâce aux résultats obtenus par Alexandra Leary et ses collaborateurs, un essai clinique a pu être initié pour savoir si une immunothérapie « anti PD-L1 » pourrait être efficace chez les patientes porteuses d’un cancer ovarien déjà traité par chimiothérapie néo-adjuvante.

S’il est un univers aussi complexe que celui de la réparation de l’ADN, c’est bien celui de la défense immunitaire ! Le projet porté par Alexandra Leary en a bien pris la mesure. Ainsi, grâce à une collaboration avec le laboratoire de Guido Kroemer, d’autres observations ont complété un tableau déjà riche. Dans les cancers de l’ovaire, les chercheurs ont pu montrer que les patientes dont les tumeurs parvenaient à limiter l’expression de calreticuline présentaient une moindre infiltration de cellules immunitaires et un moins bon pronostic. Là encore, des perspectives, plus lointaines, se dégagent, comme en témoigne une publication de l’équipe de Guido Kroemer rapportée dernièrement (voir encadré).

Travaux en cours

Contre la réémergence des cancers ovariens qui ont résisté à une chimiothérapie, il faut faire feu de tout bois. Les chercheurs multiplient donc les angles d’attaque pour trouver de nouvelles cibles, identifier des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité des thérapies existantes. Parmi les projets que la Fondation ARC a choisi de soutenir en 2018, trois illustrent bien les progrès qui se profilent dans la prise en charge des cancers de l’ovaire :

  • Hadia Moindje, en post-doctorat dans l’équipe de Clara Nahmias à Gustave Roussy, collabore avec Alexandra Leary. Elle s’intéresse, aux résistances des cellules cancéreuses au taxol, une chimiothérapie ancienne et toujours très utilisée (notamment contre les cancers de l’ovaire) et qui agit sur le squelette interne des cellules, une structure indispensable à leur division. Hadia Moindje a adopté une méthodologie de comparaison d’échantillons prélevés avant et après la chimiothérapie néo-adjuvante, pour identifier les mécanismes de résistance qui ont pu se mettre en place lors du traitement.
  • Dans le groupe qu’il co-dirige avec Murat Saparbaev à Gustave Roussy, Alexander Ishchenko cherche à caractériser dans le détail l’action enzymatique des protéines PARP afin d’envisager des développements pharmacologiques plus précis et efficaces que les inhibiteurs de PARP actuels.
  • Enfin, Isabelle Ray-Coquard, oncologue spécialiste en gynécologie à Léon Bérard (Lyon) et coordinatrice du Centre expert national de référence des cancers de l’ovaire, se penche sur les patientes incluses dans un essai clinique de phase III qui vise à évaluer l’efficacité de l’olaparib contre, notamment, les cancers ovariens avancés. L’objectif de son programme de recherche est d’identifier des facteurs de sensibilité à l’inhibiteur de PARP grâce à une méthode basée sur des analyses moléculaires à haut débit réalisées à la fois sur des échantillons tumoraux et sur des prélèvements sanguins. Cette approche devrait aussi permettre, selon les chercheurs, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Appréhendés dans leur ensemble, les résultats obtenus grâce au programme mené par Alexandra Leary et ceux qui se profilent à travers les projets qui commencent aujourd’hui, permettent d’envisager des évolutions significatives de la prise en charge des cancers de l’ovaire dans les années à venir. A suivre.


R. D.

1. Projet soutenu dans le cadre d’un Programme d’action intégrée de recherche (PAIR) par la Fondation ARC, l’Institut national du cancer et la Ligue contre le cancer.


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