En 40 ans, la prise en charge des cancers de l’enfant, en particulier celle des leucémies, s’est considérablement améliorée : leur taux de guérison est passé d’à peine 20 % dans les années 1970 à plus de 80 %. Ces progrès tiennent largement aux recherches qui ont permis de mieux comprendre et de classifier les différents types de maladies et d’adapter les traitements à la gravité de chaque cas.

D’importants progrès en biologie permettent de caractériser de nouveaux sous-types de leucémies qui se distinguent par des anomalies moléculaires, chromosomiques ou génétiques variables. Il existe par exemple à ce jour plus de 30 sous-types de leucémie aiguë lymphoblastique. Ces classifications permettront de développer et d’administrer des médicaments de façon plus ciblée et de prévoir d’éventuelles résistances aux traitements existants.

La désescalade thérapeutique consiste à réduire l’intensité des traitements chez des patients identifiés comme à faible risque de rechute. C’est le cas pour certaines LAL. En affinant les classifications pronostiques initiales grâce à des études génétiques sophistiquées et en étudiant avec précision la réponse au traitement on peut isoler un groupe d’enfants à faible voire très faible risque de rechute. On propose donc à ce groupe des protocoles consistant à réduire l’intensité de la chimiothérapie et l’utilisation des traitements pouvant induire des séquelles (exemple suppression ou forte diminution des anthracyclines et du cyclophosphamide) sans diminuer les chances de guérison.

Une nouvelle classe d’immunothérapie appelée CAR-T Cells se développe actuellement très rapidement. Le principe est d'utiliser les propres lymphocytes T du patient, génétiquement modifiés pour exprimer à leur surface un récepteur dit chimérique (CAR) ciblant le CD19, marqueur présent sur la majorité des cellules leucémiques B. Cette technique va potentiellement révolutionner la prise en charge des LAL B en rechute ou réfractaires. En pratique, les lymphocytes T d’un patient sont prélevés puis sont modifiés génétiquement et multipliés en laboratoire pour reconnaitre la tumeur et l’éliminer in vivo après avoir été ré-injectés chez le patient. Il s’agit donc d’un traitement personnalisé. Les taux de réponse au traitement vont de 60 % à 90 % dans des essais de phase I/II incluant des patients en deuxième rechute ou plus ou porteurs d’une maladie réfractaire. Des rémissions persistantes voire des guérisons ont été observées. Ces très bons résultats préliminaires ont abouti à l’enregistrement de ce nouveau « médicament » et permettent d’envisager dans un futur proche leur utilisation en première ligne dans le cas de LAL B de particulièrement mauvais pronostic. Cependant la production de ces cellules, leur coût ainsi que la gestion des effets secondaires sont des enjeux majeurs pour le futur de cette thérapeutique. Des recherches considérables sont en cours pour améliorer cette première génération de CAR-T Cells dans les LAL de la lignée B et pouvoir l’appliquer aux LAL de la lignée T et aux LAM.

Des anticorps monoclonaux sont dirigés contre des antigènes tumoraux spécifiques des cellules cancéreuses : CD19, CD22 pour les LAL et CD33 ou CD123 pour les LAM, CD38 dans les deux types de leucémies. Ces anticorps sont « nus » ou couplés à une chimiothérapie ou une toxine. Par exemple 2 médicaments approuvés chez l’adulte sont utilisés actuellement chez l’enfant dans le cadre de protocoles de recherche : il s’agit respectivement l’inotuzumab (anti-CD22) et du gemtuzumab (anti CD33) couplés à la calichéamycine, une chimiothérapie. 

Les anticorps bispécifiques reconnaissent simultanément deux cibles différentes. Un bras sert de tête « chercheuse » de la cellule leucémique et l’autre se lie à un lymphocyte T, ce qui provoque son activation et la mort de la cellule leucémique. C’est le cas du blinatumomab (anti-CD19 et anti-CD3) pour les LAL-B. C’est aussi le cas du flotetuzumab (antiCD123 et antiCD3) pour les LAM bientôt en expérimentation chez l’enfant. 

Des « petites molécules » sont également utilisées ou en cours d'étude : 

• Les inhibiteurs de tyrosine kinase utilisés dans les LAL à chromosome Philadelphie ou dans les formes dites Philadelphie-like inactivent une enzyme indispensable à la prolifération leucémique.
• Le venetoclax induit l'apoptose, c'est-à-dire la mort cellulaire dans les LAM et certaines LAL.

Les chercheurs étudient en outre la possibilité d’associer plusieurs traitements pour obtenir une meilleure efficacité : associations de différentes thérapies ciblées, association de thérapies ciblées avec des chimiothérapies plus classiques. Tous ces traitements doivent être testés rigoureusement dans des protocoles de recherche clinique approuvés par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et les Comités de Protection de Personnes (CPP).

La participation d'un enfant à un essai clinique

Un essai clinique est une étude scientifique réalisée sur l’Homme qui a pour objectif de s’assurer qu’un nouveau traitement ou une nouvelle stratégie thérapeutique est plus efficace que celui de référence et qu’il est bien toléré, ou parfois qu’il est aussi efficace mais mieux toléré. 

La cancérologie pédiatrique est particulière par l’étroite imbrication du soin et de la recherche. En effet, les leucémies et autres cancers de l’enfant étant des maladies rares, il est nécessaire pour pouvoir faire progresser les traitements d’étudier en détail la maladie de chaque enfant ainsi que les effets du traitement. C’est pourquoi la participation à un essai clinique est très souvent proposée d’emblée. 

De plus, en cas d’échec du traitement standard, il peut être proposé à l’enfant et sa famille de participer directement à un essai de développement d’un nouveau médicament (après une phase de tests effectués chez l’adulte). C’est à travers ce type d’études que les traitements actuels ont été rendus disponibles pour chaque malade.

L’enjeu et les modalités de l’essai sont exposés à l’enfant et sa famille. Une fois bien informé, un formulaire de consentement libre et éclairé leur est remis. Après un délai de réflexion, ce formulaire est signé par les parents ou responsables légaux d’un mineur puis par le médecin. L’enfant ne pourra pas être inclus s’il exprime son refus. La participation est libre et les parents sont libres d’interrompre la participation de leur enfant à tout moment sans encourir la moindre responsabilité ni subir de préjudice sur la qualité des soins. Dans tous les cas, l’enfant bénéficiera de la même qualité de soins. Le livret « La participation de mon enfant à une recherche clinique sur le cancer » peut utilement être consulté. Il est téléchargeable sur e-cancer.fr.

Les traitements du cancer sont souvent lourds et associés à de nombreux effets secondaires immédiats qui altèrent significativement la qualité de vie des patients. La sensibilité des patients à une chimiothérapie est néanmoins variable et peut être liée à des particularités génétiques. Par exemple, un test génétique permet aujourd’hui de repérer les enfants qui peuvent être traités par 6-Mercaptopurine sans risquer de toxicité aiguë et d’adapter la prise en charge. Cette approche de pharmacogénomique se développe pour tenter d’évaluer les risques individuels à d’autres traitements présentant une toxicité potentielle et ainsi d'adapter le traitement à chaque patient.

La prise en charge des douleurs, des troubles alimentaires, des problèmes sociaux et psychologiques associés à la maladie et aux traitements est également l’objet de recherches. Celles-ci visent au développement de ce que l’on nomme les « soins de support ». Ces soins prennent de plus en plus d’importance dans la prise en charge des cancers pédiatriques car améliorer la qualité de vie des enfants pendant les traitements est aussi une manière de les aider à lutter contre la maladie. Une grande étude est en cours pour évaluer la qualité de vie à long terme et la trajectoire des personnes atteintes d’une leucémie dans leur enfance. Il s’agit de la cohorte française LEA (Leucémies de l’Enfant et Adolescent) coordonnée par le CHU de Marseille. Elle inclut plus de 6 000 personnes traitées pour une leucémie et recrutées depuis janvier 1980. L’objectif est d’étudier les déterminants de l’état de santé et de la qualité de vie de ces personnes en fonction des soins administrés, des soins de support reçus, etc. Pour cela, les patients décrivent régulièrement leur état de santé physique et moral, mais aussi leur vie sociale et scolaire ou professionnelle.

La Fondation ARC et la recherche sur les leucémies de l'enfant

La Fondation ARC finance des équipes qui cherchent à comprendre les mécanismes mis en jeu lors de la formation et du développement des leucémies de l’enfant pour être en mesure de proposer des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques plus adaptées et efficaces. De 2016 à 2020, 11 projets ont été soutenus par la Fondation ARC pour un montant global de plus de 1,1 million d’euros.

 

Comprendre les mécanismes biologiques
Les cellules leucémiques ont la capacité de créer un microenvironnement tumoral particulier appelé « niche tumorale » dans la moelle osseuse. En fait, il s’agit d’environnements qui sont favorables aux cellules cancéreuses et dans lesquels elles peuvent entrer dans un état de quiescence pour échapper à la surveillance immunitaire. Les niches tumorales sont, en partie, responsables des rechutes chez les patients en rémission. La Fondation ARC finance des projets de recherche visant à éclaircir le fonctionnement de ces niches tumorales en analysant notamment les interactions qu’elles établissent avec les cellules saines environnantes. Par ailleurs, d’autres projets subventionnés par la Fondation ARC étudient l’influence d’altérations génétiques sur la transformation maligne mais aussi sur la modulation de la réponse immunitaire anti-tumorale.

Identifier des biomarqueurs prédictifs
Afin de mieux caractériser les leucémies, la Fondation ARC soutient des projets dont le but est d’identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de l’évolution de la maladie. Ces biomarqueurs permettront de classer les leucémies en fonction des réponses aux traitements attendues et des risques de rechute, pour pouvoir établir un diagnostic plus précis. Les traitements actuels entrainant des effets secondaires parfois très lourds, l’objectif final est d’orienter les patients vers une thérapie personnalisée, moins toxique et plus adaptée à leurs besoins.

 

Développer de nouveaux traitements
Les leucémies font partie des cancers qui récidivent le plus, les prises en charge actuelles n’étant pas assez efficaces dans de nombreux cas. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est donc indispensable. Au niveau biologique, il est connu que les cellules leucémiques synthétisent activement des protéines, ce qui est aberrant en comparaison avec une cellule saine. La Fondation ARC finance un projet de recherche qui évalue la pertinence d’une nouvelle approche thérapeutique
consistant à inhiber cette synthèse protéique pour conduire au déclin des cellules leucémiques.

Ce dossier a été réalisé avec le concours du Pr André Baruchel, chef du service Hématologie-Immunologie pédiatrique à l’Hôpital universitaire Robert-Debré (Paris). Elle a également bénéficié de la relecture de l’association APPEL et de parents d’enfants atteints de leucémie.