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17 février 2022

Décryptage moléculaire d’une leucémie pédiatrique rare : vers une nouvelle cible

En criblant certaines régions du génome de cellules leucémiques, des chercheurs soutenus par la Fondation ARC ont identifié des structures qui, sur l’ADN, amplifient massivement l’expression de certains gènes impliqués dans le développement de cette leucémie pédiatrique rare.

La leucémie mégacaryoblastique aiguë est une leucémie rare qui survient chez les enfants, en particulier chez ceux qui sont atteints d’une trisomie 21. Chez ces derniers, la maladie est en général moins sévère que chez les enfants sans facteur de risque apparent, pour qui l’identification de stratégies thérapeutiques est urgente. Les chercheurs savent que ces formes de leucémies sont, dans leur très grande majorité, liées à une anomalie chromosomique qui a mené à la fusion de deux gènes normalement indépendants. Plusieurs de ces fusions génétiques ont ainsi été identifiées, mais celle des gènes ETO2 et GLIS2 semble être associée à une forme particulièrement sévère de la maladie. Depuis plusieurs années, les groupes de Camille Lobry (Institut de recherche Saint-Louis, Paris) - soutenu par la Fondation ARC - et de Thomas Mercher (Gustave Roussy, Villejuif) cherchent à mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent le développement cancéreux chez les enfants porteurs de cette fusion ETO2-GLIS2

Leurs travaux, publiés ces derniers jours dans le prestigieuse revue Science Advances, permettent d’y voir plus clair, mais aussi d’envisager une stratégie pour enrayer le développement tumoral. 

Leur travail s’est basé sur l’analyse de portions bien particulières du génome des cellules malades, que les chercheurs appellent des « Super-Enhancers » (SE), ce qui pourrait être traduit par des « super amplificateurs ». Ces régions sont, en effet, connues pour démultiplier le niveau d’expressions de groupes de gènes lorsque certains ensembles enzymatiques se lient à elles. Alors que des SE stimulent l’expression massive de gènes permettant à la cellule de se multiplier régulièrement (pour entretenir un stock de cellules souches dans un tissu, par exemple), d’autres vont déclencher l’expression coordonnées d’un ensemble de gènes nécessaires à la spécialisation fonctionnelle de la cellules. Dans l’étude publiée dernièrement, les chercheurs ont passé au crible tous les SE du génome des cellules malades, pour savoir si certains étaient activés par la protéine chimérique ETO2-GLIS2 (produit de l’expression du gène de fusion ETO2-GLIS2). Cette approche extensive a permis de mettre en évidence l’implication de l’une de ces régions, capable de réguler notamment l’expression de gènes codant pour deux enzymes bien connues en cancérologie, les protéines KIT et PDGFRA. 

Des expériences menées avec des cellules provenant d’un patient, ont ensuite révélé qu’il était possible de limiter la prolifération des cellules leucémiques porteuses de la fusion ETO2-GLIS2 en inhibant simultanément les deux enzymes KIT et PDGFRA avec des molécules déjà utilisées en cancérologie. L’axitinib, en particulier, a permis d’obtenir un effet significatif in vitro et in vivo

Outre l’importance d’avoir fait émerger une potentielle stratégie thérapeutique pour traiter ces leucémies rares et agressives, les auteurs mentionnent le fait que leur approche de criblage des « Super-Enhancers » pourrait bien être utile dans d’autres cancers, caractérisés par des anomalies génétiques comparables. 

Une étude, des soutiens multiples

En 2014, Camille Lobry a bénéficié d’un financement de la Fondation ARC de 207 000 euros dans le cadre du programme ATIP avenir (Inserm/Fondation ARC) afin de lui permettre de revenir en France et d’y créer son équipe. En outre, cette équipe naissante a pu compter sur trois financements successifs (50 000 euros sur deux ans) en 2014, 2016 et 2018 ainsi que sur une aide attribuée à Marie-Charlotte Laiguillon, qui commençait son premier post-doctorat en 2015 (150 000 euros pour trois ans).

Dans une autre équipe, la co-autrice Julie Chaumeil (Institut Cochin) a, elle-aussi, reçu le soutien de la Fondation ARC à travers le financement d’un Projet Fondation ARC (50 000 euros, de 2016 à 2019).

Enfin, ce travail a été réalisé en lien avec le réseau collaboratif CONECT-AML, que la Fondation ARC finance à hauteur de 615 000 euros depuis 2017, dans le cadre du PAIR Pédiatrie (programme de financement associant l’INCa, la LNCC et la Fondation ARC)

Une publication, 19 auteurs et autrices, 7 financements distincts de la Fondation ARC, tous attribués après expertise et sélection des dossiers par les chercheurs qui composent nos commissions et notre conseil scientifique.

R.D. 

Source : Benbarche, S. et al ; Screening of ETO2-GLIS2–induced Super Enhancers identifies targetable cooperative dependencies in acute megakaryoblastic leukemia; Science Advances; 9 février 2022 


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