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23 février 2023

Pour traiter la fibrose et les cancers du foie, la protéine claudin-1 dans le viseur

Des résultats récemment publiés constituent les bases d’une nouvelle stratégie thérapeutique pour lutter contre les cancers du foie. L’approche, que nous soutenons massivement depuis plusieurs années, ouvre plus globalement une piste pour faire reculer la fibrose, phénomène à l’origine de cancers et de la défaillance du foie ou d’autres organes.

Les cancers du foie touchent, en France, plus de 10 000 personnes chaque année et près de 9 000 personnes en meurent. A l’origine de ces cancers – et plus précisément à l’origine des hépatocarcinomes* – on trouve une fibrose, c’est-à-dire une réaction cicatricielle du tissu hépatique qui se répare suite à une agression (inflammation due à une infection virale chronique ou à une consommation excessive d’alcool). Avec le temps, la fibrose du foie peut constituer un environnement favorable au développement de cellules cancéreuses. La compréhension de toutes ces étapes – à l’échelle de l’organisme comme à celle des mécanismes moléculaires – est un enjeu majeur pour trouver des leviers d’action, en termes de traitements ou même de prévention des cancers. C’est une des ambitions du projet TheraHCC 2.0, que nous soutenons depuis 2019, à hauteur de près d’1,4 million d’euros.

Découvrir le projet TheraHCC 2.0

Le projet TheraHCC 2.0 est coordonné par le Pr Thomas Baumert, directeur de l’Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (UMR_S1110), Professeur à l’Université de Strasbourg et praticien hospitalier au CHU de Strasbourg. Il a pour objectif d’améliorer et d’accélérer le développement d’applications cliniques pour la prévention et le traitement du CHC. Ce programme de recherche fait appel à des technologies innovantes en matière d’intelligence artificielle. Nous soutenons ce projet à hauteur de 1 372 199 euros sur 4 ans depuis 2019.

En savoir plus

Depuis de nombreuses années, des équipes coordonnées par Thomas Baumert, hépatologue et chercheur à Strasbourg, se penchent sur ces questions et ont identifié une protéine qui semble liée au développement des cellules cancéreuses. La cible ? Claudin-1 (CLDN1), une protéine que les chercheurs connaissent particulièrement bien pour son rôle dans l’établissement de « jonctions serrées » entre cellules mitoyennes, mais qui s’avère aussi être exposée à la surface des cellules sans pour autant être impliquée dans ces points de contact. A travers deux articles, publiés en décembre 2022 et février 2023, les équipes coordonnées par Thomas Baumert ont apporté des éléments très solides permettant d’envisager le ciblage de cette protéine non liée aux « jonctions serrées ». 


Grâce à un anticorps conçu pour reconnaitre cette claudin-1 « non jonctionnelle », les chercheurs sont parvenus à faire reculer la progression de tumeurs maintenues dans différents modèles expérimentaux ex vivo ou in vivo. Leurs explorations, très approfondies, ont révélé que le blocage par l’anticorps des signaux normalement transmis par CLDN1 avait de multiples effets. De nombreux signaux oncogéniques étaient supprimés et le métabolisme des cellules cancéreuses était totalement perturbé, ressemblant, grâce au traitement, à celui de cellules normales. Au-delà d’une action sur les seules cellules cancéreuses, l’anti-CLDN1 agissait aussi sur le microenvironnement immunitaire de la tumeur. Des expériences menées in vitro sur des « sphéroïdes** » montraient en effet que les cellules immunitaires présentes étaient particulièrement actives alors même que, chez les patients, la présence de la claudin-1 à la surface des cellules tumorale était associée à des tumeurs dont le système immunitaire était très silencieux.


Enfin, les chercheurs ont caractérisé bien plus largement l’effet de l’anticorps sur le phénomène de fibrose qui - étant directement lié à la défaillance des organes - est associé à environ 45 % des décès dans les pays développés. Là encore, leurs résultats détaillés ont ouvert des perspectives larges, dans des contextes de fibrose hépatique mais aussi pulmonaire ou rénale. L’enjeu dépasse donc largement celui du traitement des cancers du foie, il s’agirait aussi de disposer d’un traitement de toutes les personnes qui, ayant développé une fibrose dans l’un de ces organes, serait à risque de défaillance grave ou de développement d’un cancer.

 


d’autres cancers du foie existent, comme le cholangiocarcinome, l’angiosarcome ou l’hépatoblastome de l’enfant, ils représentent moins de 15 % des cas et ont d’autres origines.

** les sphéroïdes sont des amas de cellules tumorales cultivées in vitro après avoir été prélevées chez des patients et dans lesquels on retrouve des cellules cancéreuses mais aussi, entre autres, les cellules immunitaires qui sont présentes au sein de la tumeur.


 

R.D.


Sources :
Roehlen, N. et al ; Treatment of HCC with claudin-1-specific antibodies suppresses carcinogenic signaling and reprograms the tumor microenvironment; Journal of Hepatology; Février 2023

Roehlen, N. et al; A monoclonal antibody targeting nonjunctional claudin-1 inhibits fibrosis in patient-derived models by modulating cell plasticity; Science Translational Medicine; Décembre 2022