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Projet soutenu

Comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées des mélanomes métastatiques

Le mélanome est la première cause de décès par cancer des jeunes adultes. Les thérapies ciblées anti-BRAF augmentent la durée de vie des patients porteurs d’une mutation sur le gène BRAF mais n’empêchent pas la survenue de récidives. Le Pr Marie-Dominique GALIBERT, qui dirige l’équipe de recherche « Expression des Gènes et Oncogenèse » de l’Institut de Génétique et Développement de Rennes – UMR6290 CNRS, travaille depuis plusieurs années sur le comportement des cellules de mélanome. Avec son équipe, elle a découvert un acteur clé des mécanismes de résistance participant aux rechutes : la protéine AhR. Elle lance un nouveau projet destiné à préciser le fonctionnement et les partenaires moléculaires d’AhR avec l’objectif et l’espoir, à terme, de développer de nouvelles thérapies pour prolonger la réponse aux anti-BRAF. Nous soutenons ce projet pour trois ans à hauteur de 410 000 €.

Contexte et objectif du projet 

Le mélanome métastatique est le plus redoutable des cancers de la peau et la première cause de décès par cancer des jeunes adultes. Chez la moitié des patients environ, il est dû à une mutation sur le gène BRAF, qui induit la production d’une protéine BRAF anormale, activatrice de processus cancéreux. La découverte de ce mécanisme a permis, dans les années 2010, le développement d’une thérapie ciblée permettant de bloquer spécifiquement l’action du BRAF anormale dans les cellules cancéreuses. Actuellement, trois médicaments inhibiteurs de BRAF sont disponibles et sont utilisés en première ligne chez les patients porteurs de cette mutation, en association avec d’autres thérapies ciblées qui permettent de renforcer son action. La réponse est très rapide et parfois spectaculaire, avec l’arrêt de la progression tumorale, mais cette réponse est malheureusement brève : après 6 mois à un an, pratiquement 100% des sujets rechutent et le cancer reprend sa course. Les patients peuvent alors bénéficier d’une immunothérapie mais le taux de réponse ne dépasse pas 35% et il n’y a aucune autre alternative thérapeutique. Il y a donc urgence à trouver des moyens de contourner les mécanismes de résistance aux anti-BRAF pour prolonger leur efficacité.

Or, au cours de précédents travaux, l’équipe du Pr Marie-Dominique Galibert a découvert un second mécanisme d’action des inhibiteurs de BRAF : en plus d’inhiber spécifiquement la protéine BRAF, ils se lient à une autre protéine appelée AhR, liaison qui déclenche l’expression de gènes qui participent à la mort cellulaire. Mais elle a aussi constaté que dans certaines cellules, et pour des raisons totalement inconnues à ce jour, l’anti-BRAF et AhR ne s’associent pas. AhR se lie à un autre ligand qui reste à découvrir. Cette configuration déclenche à l’inverse, l’expression d’autres gènes qui mènent à une résistance au traitement et donc à la survie des cellules cancéreuses. Marie-Dominique Galibert veut découvrir dans quelles conditions ce phénomène survient et sur quelles voies biologiques ou quels acteurs moléculaires il repose. Pour cela, elle lance un nouveau projet avec, à terme, l’espoir de développer de nouveaux traitements pour prolonger la réponse aux inhibiteurs de BRAF.

Pour étudier AhR, son fonctionnement et les molécules qui se lient à elle, Marie-Dominique Galibert et son équipe utiliseront des outils génétiques et moléculaires dans des modèles de cellules humaines dérivées de mélanomes métastatiques. Ces cellules en culture 2D ou 3D (appelées alors sphéroïdes) permettront en autres de caractériser les capacités de prolifération, de migration et d’invasion des cellules cancéreuses modifiées génétiquement ou en présence de molécules inhibitrice/activatrice de différentes cibles présumées. L’utilisation de modèles animaux sera nécessaire en dernier recours pour valider les approches thérapeutiques. Elle fera aussi appel à la bio-informatique pour analyser in silico les structures des molécules étudiées et évaluer les interactions possibles entre elles ainsi que pour confronter les résultats obtenus aux données moléculaires issues de banques de tumeurs de patients.

Le porteur du projet

Marie-Dominique GalibertLe Pr Marie-Dominique Galibert est Professeure des Universités et Praticien Hospitalière. Elle est pharmacien, diplômée de la Faculté de Paris V et détient un doctorat de Sciences en Génétique Humaine (Institut Pasteur Paris – Université Pierre et Marie Curie). Elle dirige une des équipes de recherche de l’Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR) labélisé par le CNRS et l’Université de Rennes. Elle a commencé à travailler sur le mélanome au cours des quatre années de post-doctorat effectué en Angleterre. Cette expérience lui a permis de monter une équipe « Expression des gènes et oncogenèse » au sein de l’IGDR pour poursuivre ses investigations sur le comportement des mélanocytes, cellules de la peau spécialisées dans la production du pigment photoprotecteur la mélanine, qui sont à l’origine du cancer cutané le plus grave, le mélanome. Cette équipe comprend aujourd’hui une dizaine de personnes : chercheurs, assistant-ingénieurs, post-doctorants, doctorants et étudiants. L’équipe collabore par ailleurs avec deux laboratoires belges dont l’une dispose d’une biobanque de mélanomes très bien documentée, et une équipe américaine spécialisée sur la protéine AhR.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet pour trois ans à hauteur de 410 000 €.


A. R.


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