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Projet soutenu

Comprendre le rôle des fibroblastes pour améliorer la réponse aux immunothérapies dans le cancer du poumon

Hélène Salmon et son équipe à l’Institut Curie explorent les liens entre les fibroblastes et les réponses du système immunitaire dans le cancer du poumon. Une caractéristique fréquemment observée chez les patients ne répondant pas à l’immunothérapie est une exclusion des lymphocytes T du centre de la tumeur, et leur accumulation dans un compartiment périphérique composé en grande partie de fibroblastes et des fibres qu’ils produisent. Hélène Salmon fait l’hypothèse que ces fibroblastes jouent un rôle dans la régulation de l’infiltration des lymphocytes T dans la tumeur et que les cibler aurait le potentiel d’augmenter le recrutement de ces derniers et les réponses aux immunothérapies.

Contexte et objectif du projet

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer dans le monde. L’immunothérapie permet de stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale et favorise l’élimination des cellules cancéreuses mais une fraction seulement des patients répond au traitement. Plusieurs équipes étudient donc le fonctionnement de l’immunité anti-tumorale pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d’en augmenter l’efficacité. C’est le cas d’Hélène Salmon et son équipe à l’Institut Curie.

Elle s’intéresse en particulier à l’infiltration des lymphocytes T dans la tumeur, ces cellules immunitaires étant les cibles des immunothérapies à base d’anticorps anti PD-1 et anti PD-L1. Plusieurs travaux antérieurs montrent en effet une carence en lymphocytes T à proximité des cellules tumorales chez certains patients ne répondant pas au traitement. Concrètement le cancer du poumon se présente sous forme de petits amas de cellules cancéreuses entourées d’une région péri-tumorale appelé stroma, composé en grande partie de fibroblastes et des fibres qu’ils produisent. Chez ces patients ne répondant pas ou peu au traitement, les lymphocytes sont comme bloqués dans le stroma et n’entrent pas en contact avec les cellules cancéreuses. Or, au cours de précédents travaux, Hélène Salmon a montré que les fibres produites par les fibroblastes dans le stroma de tumeurs humaines du poumon forment une barrière physique autour de la tumeur et limitent le contact des lymphocytes T avec leurs cibles tumorales. Selon elle, les fibroblastes joueraient ainsi un rôle clé dans la régulation de l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs. En modifiant leur profil, ils auraient donc le potentiel d’augmenter le recrutement de lymphocytes et d’améliorer les réponses cliniques aux immunothérapies.

Pour le vérifier, l’équipe de chercheurs prévoit de décrire l’hétérogénéité des fibroblastes dans des tumeurs de patients de la façon la plus exhaustive possible et de mettre en lien cette description avec l’infiltration en lymphocytes T. Elle travaillera sur une trentaine d’échantillons provenant d’opérations chirurgicales. Environ 5 000 fibroblastes seront analysés par échantillon, via l’étude des gènes exprimés et du rôle de certaines protéines. Son équipe tachera ainsi d’identifier les types de fibroblastes associés à une forte ou au contraire à une faible infiltration en lymphocytes T. L’objectif est d’identifier des gènes exprimées par les fibroblastes potentiellement impliquées dans le contrôle du recrutement et de la migration de ces lymphocytes.

Les chercheurs testeront ensuite la fonction de ces protéines candidates dans des modèles 3D de tumeur sphéroïdes construits avec des cellules de souris puis dans un second temps avec des cellules de patients. Ces sphères en culture contiennent des cellules tumorales entourées de fibroblastes. Les chercheurs inactiveront dans les fibroblastes les gènes codant pour ces protéines candidates et regarderont les conséquences sur la migration des lymphocytes par rapport à un modèle contrôle, ainsi que l’impact sur la survie des cellules tumorales.

Enfin, ils rechercheront des molécules permettant d’agir spécifiquement sur les protéines identifiées afin de les activer ou au contraire les inhiber – selon leur fonction – et tenter ainsi de restaurer une bonne migration des lymphocytes T à travers les fibroblastes. Ils testeront ces molécules dans leurs modèles sphéroïdes puis in vivo sur des souris ayant un cancer du poumon et traitées par immunothérapie. À terme, ils espèrent proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour surmonter certaines résistances à ce traitement.

La porteuse du projet

Hélène Salmon dirige une équipe « Stroma et immunité » au sein de l’Unité U932 « Immunité et Cancer » dirigée par Sebastian Amigorena à l’institut Curie. Elle travaillait déjà sur ces questions d’immunité anti-tumorale à l’école de médecine Mount Sinai à New-York et poursuit ses recherches engagées sur le rôle des fibroblastes dans la réponse à l’immunothérapie. Elle encadre quatre personnes pour réaliser ce projet, un post-doctorant qui réalise des analyses bio-informatiques et de séquençage, une ingénieure d’étude et un ingénieur de recherche qui travaillent sur les modèles sphéroïdes et un doctorant en cours de recrutement. Elle récupère les tumeurs prélevées chez des patients de l’Institut du thorax Curie-Montsouris à Paris.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet sur 5 ans à hauteur de 1 284 000 euros.


A. R.


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