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Projet soutenu

Décrire l’action des cellules immunitaires cDC1 dans la réponse anti-tumorale

Dans le cadre de ses quatre années de doctorat, Margaux Hubert a travaillé sur une nouvelle piste d’immunothérapie. Elle a montré que la présence dans la tumeur d’un sous-type de cellules immunitaires appelées cDC1, est associée à un meilleur pronostic du cancer. Elle a également trouvé un moyen de stimuler l’activité de ces cellules, une stratégie anti-tumorale qui pourra bientôt être testée chez la souris, seule ou en association avec des immunothérapies déjà disponibles. Ce projet a été soutenu par la Fondation ARC à travers le financement de la 4ème année de thèse de Margaux Hubert. A l’occasion d’une présentation orale lors des Journées Jeunes Chercheurs 2018, elle a également reçu le Prix Hélène Starck de la Fondation ARC.

Contexte et objectif du projet

Margaux Hubert travaille depuis quatre ans sur une population de cellules immunitaires, un sous-type de cellules dendritiques (les cDC1) qui produit l’interféron III, une protéine anti-virale. Chez la souris, le rôle clé des cDC1 dans l’immunité anti-tumorale est bien établi mais chez l’homme il restait à être clarifié. Au cours de sa thèse, Margaux Hubert a décrit la présence des cDC1 et de l’interféron III dans des tumeurs humaines, confirmé le lien avec l’efficacité de la réponse anti-tumorale et proposé un mécanisme pour stimuler cette dernière.

Pour cela, elle a commencé par travailler à partir de 110 tumeurs de patientes atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire. Elle a quantifié et observé les cellules cDC1 dans ces tumeurs, et dosé une trentaine de molécules dont l’interféron III. Elle a ainsi constaté une nette corrélation entre la présence de cDC1, d’interféron III et le taux de survie des patients atteintes de cancer du sein. Par contre, cette association n’a pas été retrouvée pour le cancer de l’ovaire.

Elle a également travaillé à partir d’un ensemble particulièrement complet de données issues de différents cancers : séquençage complet du génome des tumeurs - informant sur le bagage génétique des cellules cancéreuses mais aussi sur celui des cellules du microenvironnement - et données cliniques des patients correspondants (traitements administrés, évolution du cancer ou encore durée de survie). Ce matériel lui a permis de vérifier l’infiltration de cDC1 dans ces différentes tumeurs et de la corréler au bon pronostic du cancer. Elle a ainsi établi un lien entre ces deux paramètres pour 8 cancers sur 14 et soupçonnait que l’interféron III soit à l’origine de cet effet anti-cancer.

Dans un second temps, elle a donc cherché un moyen de stimuler la production d’interféron III pour confirmer son implication et envisager une piste thérapeutique. Après avoir testé plusieurs molécules sur des échantillons tumoraux, elle en a découvert une capable d’atteindre cet objectif via sa fixation sur un des récepteurs présents à la surface des cDC1. Une découverte d’autant plus intéressante que des molécules permettant d’activer ce récepteur sont déjà disponibles sur le marché, dans d’autres indications. L’équipe va maintenant tester cette molécule comme immunothérapie potentielle chez la souris pour vérifier si elle permet de stimuler l’immunité anti-tumorale et également si son effet améliore la réponse aux autres traitements d’immunothérapies déjà disponibles.

Le porteur du projet

Margaux HubertMargaux Hubert est en quatrième année de thèse dans l’équipe de Christophe Caux « Ciblage thérapeutique de la tumeur et de son environnement immunitaire » dans le centre de lutte contre le cancer Léon Bérard à Lyon. L’équipe est composée d’environ 35 personnes réparties en sous-groupes spécialisés sur les différentes populations de cellules immunitaires : lymphocytes B, lymphocytes T, cellules dendritiques. L’objectif de chaque groupe est de caractériser ces cellules au sein des tumeurs, en particulier du sein et de l’ovaire, découvrir celles qui sont importantes pour la réponse anti-tumorale et tenter de les réactiver pour stimuler cette réponse.

Notre soutien

Margaux Hubert a bénéficié d’une bourse de trois de l’école doctorale pour effectuer sa thèse. Une quatrième année était nécessaire pour finaliser les travaux et les publier. Nous avons financé cette quatrième année de doctorat à hauteur de 31 554 euros sur 12 mois. Margaux Hubert a reçu le Prix Hélène Starck de la Fondation ARC d’un montant de 1000 euros pour sa communication orale à l’occasion des Journées Jeunes Chercheurs 2018.


A. R.


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