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Projet soutenu

Identifier les traitements les plus adaptés pour des patients à haut risque de seconds cancers

Dans le cadre de l’appel à projets PopHaRC, la Fondation ARC a sélectionné en 2014, le projet du professeur Thierry Frebourg (CHU de Rouen et Inserm) portant sur les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni, une population à haut risque de cancer.

Les travaux conduits par Thierry Frebourg ont montré, grâce au développement d’un nouveau test de génotoxicité, que certaines chimiothérapies tout en traitant un premier cancer pouvaient chez les patients porteurs d’une mutation de TP53 contribuer à la survenue d’un second cancer.

L’objectif du projet de Thierry Frebourg était :

  • d’améliorer l’identification de cette population ;
  • de comprendre pourquoi ces patients sont particulièrement exposés au risque de second cancer.

Chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni suivis par les médecins des CRLCC1 et des CHU français, l’équipe de Thierry Frebourg identifie des mutations du gène TP53. Du fait de ces mutations, la fonction de la protéine p53, gardienne du génome, est altérée, ce qui entraîne :

  • un risque accru de cancers pouvant survenir chez l’enfant ou l’adulte jeune ;
  • un risque accru de second cancer, car chez les personnes atteintes de ce syndrome, certains traitements utilisés pour traiter le premier cancer pourraient provoquer une tumeur secondaire.

Parmi les 214 familles étudiées en détails, l’équipe de Thierry Frebourg a distingué trois sous-groupes associés à différents types de mutations du gène TP53 ainsi qu’à différents degrés de sévérité et types de cancers observés :

  • la forme la plus sévère provoquant des cancers pédiatriques variés (sarcomes des tissus mous, ostéosarcomes, tumeurs cérébrales, etc.) ;
  • la forme intermédiaire de la maladie est caractérisée par l’association de corticosurrénalomes de l’enfant et de tumeurs de l’adulte ;
  • la forme adulte caractérisée majoritairement des cancers du sein chez de jeunes femmes.

Ces premiers résultats ont donné lieu à une première publication dans le Journal of Clinical Oncolgy en mai 20152Ils conduisent à penser que la population atteinte du syndrome de Li-Fraumeni3, est aujourd’hui sous-estimée.

« D’après nos travaux, il y a probablement beaucoup plus de 300 familles touchées par ce syndrome, explique le professeur Thierry Frebourg, car nous avons appris récemment que certaines mutations de TP53 ne pouvaient se manifester qu’à l’âge adulte. Ainsi, devant un cancer du sein survenant chez une jeune femme de moins de 31 ans, il est important d’évoquer une forme adulte de syndrome de Li-Fraumeni, et donc de rechercher une mutation du gène TP53. Car si la patiente présente une telle mutation, il est préférable, si cela est possible, de ne pas faire de radiothérapie pour éviter la survenue d’un second cancer et d’envisager une chirurgie complète et non partielle du sein atteint. Il convient aussi de lui recommander un suivi annuel par IRM mammaire annuelle ».

D’autre part, les travaux conduits par Thierry Frebourg ont montré, grâce au développement d’un nouveau test de génotoxicité, que certaines chimiothérapies tout en traitant un premier cancer pouvaient chez les patients porteurs d’une mutation de TP53 contribuer à la survenue d’un second cancer.

Ces travaux ont été également publiés en 2015 avec le soutien de la Fondation ARC dans le Journal Mutation Research4. Ces données sont actuellement en cours de validation chez la souris et se poursuivent afin de déterminer quelles sont les chimiothérapies les moins génotoxiques. À terme, ces travaux permettront de traiter les premiers cancers chez les patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni, tout en limitant le risque d’apparition d’une deuxième tumeur.

« Notre équipe est très motivée pour faire avancer la prise en charge d’une maladie très éprouvante et qui peut décimer des familles, conclut le chercheur. Nos objectifs prioritaires sont de déterminer les traitements les moins génotoxiques et les mieux adaptés chez des patients particulièrement exposés au risque de tumeur et d’aider les cancérologues à identifier les familles présentant une mutation du gène TP53 pour adapter leur prise en charge en fonction de la gravité de la mutation ».


1. Centres régionaux de luttre contre le cancer
2. Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers, G. Bougeard et coll. J Clin Oncol, édition en ligne du 26 mai 2015.
3. La population atteinte du syndrome de Li-Fraumeni est aujourd’hui estimée à 300 familles en France.
4. A new genotoxicity assay based on p53 target gene induction. Y Zerdoumi et coll. Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, édition en ligne du 29 mai 2015.


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