Contexte et objectif du projet

Le cancer du poumon non à petites cellules est de mauvais pronostic en raison d’un diagnostic souvent trop tardif. Seulement 15 % des cas sont détectés à un stade précoce offrant des chances de survie de 50 % à 5 ans et la majorité des cas sont diagnostiqués à un stade avancé pour lequel le taux de survie à 5 ans est de moins de 5 %. Les nouvelles immunothérapies, qui permettent de lever des freins du système immunitaire pour le rendre plus efficace à lutter contre les cellules tumorales, apportent un bénéfice majeur dans de nombreux cancers. Ces bons résultats concernent notamment des patients souffrant de cancer du poumon métastatique qui peuvent voir leur espérance de vie prolongée de plusieurs mois. Néanmoins, les essais cliniques menés avec le nivolumab, le pembrolizumab ou l’atezolizumab (trois immunothérapies de la même famille, c’est-à-dire ciblant le couple moléculaire PD-1 et son ligand PD-L1) montrent que ces médicaments ont des limites importantes : plus de la moitié des patients n’y répondent pas, certains développent des résistances au traitement après quelques mois d’utilisation, et enfin, d’autres voient au contraire leur tumeur progresser plus rapidement (10 % des cas).

L’administration de l’immunothérapie doit donc être conditionnée à ses chances de succès. Pour cela, les cliniciens ont besoin de marqueurs prédictifs décelables avant le début du traitement. Afin de découvrir de tels marqueurs, les chercheurs tentent d’identifier des caractéristiques du système immunitaire dans la circulation sanguine des patients. Au moins deux facteurs associés à une meilleure efficacité de l’immunothérapie ont déjà été mis en avant par des équipes françaises : le taux sanguin élevé de la molécule BTN2A1, impliquée dans l’immunité, ainsi que la concentration élevée de certains sous-types de cellules immunitaires de la famille des monocytes (cellules NK) et des lymphocytes (T4). Daniel Olive et son équipe au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) et à l’Institut Paoli-Calmettes de Marseille ont participé à ces précédents travaux. Les chercheurs souhaitent maintenant valider ces premiers résultats et découvrir de nouveaux marqueurs supplémentaires.

Pour cela, l’équipe a obtenu des échantillons sanguins congelés provenant de patients atteints du cancer du poumon non à petites cellules. Des échantillons avaient été prélevés avant, pendant et après le traitement par immunothérapie (nivolumab, pembrolizumab ou atezolizumab). Ils ont ensuite corrélé les caractéristiques immunitaires aux données cliniques et à la survie à un an des patients traités. Cette étude combine des analyses d’échantillons provenant de patients inclus dans trois cohortes. Certains sont issus de patients américains traités entre 2011 et 2014 au cours d’un essai clinique KEYNOTE 001 à l’hôpital universitaire UCLA aux États-Unis (27 patients). D’autres proviennent de patients traités au CHU de Rennes (48 patients traités par chimiothérapies ou immunothérapies). Enfin, des échantillons supplémentaires sont issus de 130 patients pris en charge à l’Institut Paoli-Calmettes à Marseille depuis 2017 (IMMUNO-SUP) et suivis pour une évaluation de la réponse à l’immunothérapie sur un an.

Les scientifiques utiliseront des outils moléculaires très performants pour doser plusieurs molécules solubles impliquées dans le fonctionnement immunitaire et analyser les populations de cellules immunitaires ainsi que l’expression de leurs gènes à l’échelle de chaque cellule (techniques récentes de cytométrie de masse et séquençage d’ARN en cellule unique). Enfin, ils utiliseront des algorithmes bio-informatiques pour intégrer ces résultats et aboutir à des signatures immunitaires prédictives de la réponse à l’immunothérapie. À partir de ces facteurs prédictifs, ils espèrent aussi identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de développer des combinaisons d’immunothérapies.

Le porteur du projet

Le Professeur Daniel Olive est porteur du projet au sein du Centre de recherche en cancérologie de Marseille et Institut Paoli-Calmettes de Marseille. Il est Professeur des Universités et Praticien Hospitalier et responsable de la plateforme d’immunologie où une quinzaine de personnes participeront aux analyses cellulaires et moléculaires (biologistes, bio-informaticiens, etc.). Elles sont spécialisées dans les techniques de cytométrie de masse et la technique de séquençage ARN en cellule unique. Daniel Olive travaille depuis les années 1990 sur les immunothérapies ciblant les molécules de co-signalisation immunes et a participé à plusieurs projets de recherche, évaluations cliniques, et créations de start-up dans ce domaine. Pour ce projet, il collabore avec le département d’oncologie médicale qui a collecté les échantillons et les données de l’essai clinique IMMUNO-SUP et des praticiens associés aux essais américains KEYNOTE 001 et du CHU de Rennes. Au total, une quinzaine de personnes de l’Institut Paoli-Calmettes sont impliquées dans le projet.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet à hauteur de 586 100 € sur 36 mois.

A. R.