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Projet soutenu

Prédire la réponse aux immunothérapies dans les cancers avancés du poumon ou du rein à partir de la flore intestinale

Le microbiote intestinal est composé de milliards de micro-organismes, dont de nombreuses bactéries, qui vivent en permanence dans les intestins. De précédents travaux ont montré qu’il joue un rôle dans la progression de certains cancers et la réponse à l’immunothérapie, dans le mélanome ou encore les cancers avancés du poumon et du rein. Laurence Zitvogel et son équipe à Gustave Roussy veulent découvrir des éléments spécifiques de ce microbiote qui sont associées à une bonne réponse à l’immunothérapie ou, au contraire, à l’absence de réponse dans les cancers avancés du poumon et du rein.

Le but est de développer des tests facilement utilisables en routine pour évaluer la composition du microbiote intestinal et d’intégrer cette information pour adapter la stratégie thérapeutique contre ces cancers. Nous soutenons ce projet, dans le cadre de l’appel à projet SIGN'IT, à hauteur de 600 000 € sur trois ans.

Contexte et objectif du projet

L’immunothérapie, qui permet de lever des freins du système immunitaire pour lutter efficacement contre la tumeur, marque un progrès majeur dans un certain nombre de cancers, dont les cancers avancés du poumon et du rein. Mais malgré des résultats parfois spectaculaires, la majorité des patients ne répondent pas à ces traitements ou, s’ils répondent, finissent par rechuter après quelques mois ou années. Il est donc nécessaire de disposer d’outils prédictifs pour administrer ces traitements aux patients qui en tireront bénéfice et améliorer l’efficacité des immunothérapies par une meilleure connaissance des mécanismes en jeu. Pour cela, l’équipe de Laurence Zitvogel, à Gustave Roussy (Villejuif), mise sur le microbiote intestinal, c’est-à-dire l’ensemble des micro-organismes, en particulier des bactéries, qui séjournent naturellement dans les intestins. En effet, on sait que le système immunitaire interagit avec le microbiote intestinal et de précédents travaux ont montré une association entre sa composition et la réponse aux immunothérapies dans le mélanome et les cancers avancés du poumon et du rein.

Dans le cadre du projet MICROBIONT-PREDICT, Laurence Zitvogel et son équipe vont donc chercher à identifier des caractéristiques du microbiote intestinal associées à une bonne réponse à l’immunothérapie dans les cancers avancés du poumon et du rein. On parle de signature prédictive. Pour cela, les selles de patients pris en charge pour ces cancers à Gustave Roussy seront prélevées avant le début d’un traitement par immunothérapie. La composition des micro-organismes qui s’y trouvent, reflet du microbiote intestinal, sera analysée et corrélée à la réponse au traitement (immunothérapie par un anti-PD1 seul ou combiné avec un anti-CTLA4 et/ou des inhibiteurs de tyrosine kinases ou à une chimiothérapie selon le type de cancer). Les chercheurs utiliseront la métagénomique, qui consiste à séquencer l’ensemble de l’ADN des selles pour dresser un profil génétique du microbiote de chaque patient. Les profils associés à la réponse au traitement seront validés grâce à d’autres essais menés auprès de nouvelles cohortes en cours de formation dans d’autres centres de lutte contre le cancer partenaires de ce afin de vérifier leur pouvoir prédictif. Au total, ils incluront 300 patients atteints de cancer du rein et 1 000 atteints de cancer du poumon. À terme, les chercheurs espèrent identifier une ou plusieurs caractéristiques à partir de ces profils, faciles à rechercher en routine à partir d’un nombre limité d’espèces bactériennes.

Ils complèteront ce travail par la recherche, dans les échantillons sanguins des patients, d’anticorps dirigés contre ces bactéries de la flore intestinale. Ces anticorps pourraient être statistiquement associés à la survie des patients et leur présence pourrait être un bon indicateur permettant de prédire ceux qui répondront. Les chercheurs estiment, en effet, qu’il pourrait s’agir d’un marqueur plus stable dans le temps et peut-être plus fiable que des signatures du microbiote intestinal, susceptibles d’évoluer rapidement selon l’environnement, le régime alimentaire et l’état de santé du patient. Enfin, les chercheurs intégreront l’ensemble des données collectées (signature métagénomique des selles et étude sérologique) aux autres facteurs pronostics conventionnels comme l’expression tumorale de PD-L1 (qui est la cible de l’immunothérapie), la présence de mutations au sein de la tumeur ou encore des données cliniques. Ils vérifieront ainsi si la composition des selles est indépendante des autres facteurs de pronostic ou bien s’il s’agit d’un composant autonome supplémentaire qui influence le devenir des patients.

Les chercheurs espèrent, à terme, pouvoir proposer des tests diagnostiques rapides reposant sur la détection de quelques bactéries intestinales afin de proposer aux patients un traitement permettant de modifier favorablement leur microbiote intestinal pour mieux répondre au traitement. Pour cela, les chercheurs ont l’intention de développer de nouveaux médicaments de type probiotiques anticancer visant à corriger la composition de la flore intestinale « dysbiotique » (c’est-à-dire dont la composition est atypique) de certains patients.

Le porteur du projet

Laurence ZitvogelLe projet est porté par le Professeur Laurence Zitvogel, directrice de recherche dans l’unité INSERM U1015 d’immunologie biologique à l’Université Paris-Sud, Paris-Saclay, et co-investigatrice du centre d’investigations cliniques des biothérapies BIOTHERIS dans le cancer. Elle a fait toute sa carrière dans le domaine de l’immunologie en cancérologie avec des projets de recherche fondamentale, d’autres de recherche translationnelle et des essais cliniques. Elle travaille notamment sur des vaccins en cancérologie. Son équipe a découvert le rôle important du microbiote intestinal dans la progression du cancer et la réponse à certains traitements. Pour mener à bien ce projet, elle travaillera avec le groupe d'oncologues des réseaux français ONCOBIOTICS et RHU LUMIERE PIA2 et d’un autre européen ONCOBIOME. Il s’agit de consortiums de recherche dans le domaine du cancer réunissant respectivement 15 centres français depuis 2016, et 10 centres européens depuis 2018. Une équipe INSERM de la Pitié Salpêtrière (G. Gorochov) collabore également au projet pour les tests sérologiques, et une autre de l’INRAE pour les études métagénomiques.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet à hauteur de 600 000 € sur 36 mois.


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