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Projet soutenu

Rôle de l’horloge biologique dans la progression du carcinome hépatocellulaire

L’horloge biologique régule de nombreuses fonctions de l’organisme de façon cyclique sur environ 24 heures. Chez la souris, son dérèglement est associé à une augmentation du risque de carcinome hépatocellulaire, le cancer du foie le plus fréquent. Kiran Padmanabhan, chercheur à l’Institut de Génomique Fonctionnelle de l’École Normale Supérieure à Lyon, teste une hypothèse explicative en travaillant sur un modèle murin chez qui l’horloge biologique n’est plus fonctionnelle. Il espère découvrir une nouvelle cible thérapeutique. Nous soutenons ce projet à hauteur de 50 000 euros sur 2 ans.

Contexte et objectif du projet

Le carcinome hépatocellulaire est le cancer du foie le plus fréquent chez l’Homme. Il se développe généralement sur une cirrhose en cas d’alcoolisme ou d’infection par le virus de l’hépatite B ou C. Il est aussi de plus en plus fréquent dans les pays développés, apparaissant chez des personnes présentant un syndrome métabolique (surpoids, tour de taille excessif, hyperlipidémie, etc.) avec une stéatose hépatique (lésions du foie liées à une surcharge en graisse).

L’influence du dérèglement de l’horloge biologique dans l’apparition du cancer a été établie chez l’homme et l’animal, et notamment dans l’apparition du cancer du foie chez la souris. Ce rongeur, exposé à un décalage horaire de type « jet-lag », a un risque supérieur de développer ce type de cancer. Cela s’expliquerait par un défaut de fonctionnement des gènes appelés Per impliqués dans la régulation de l’horloge biologique. Celle-ci régule le fonctionnement de l’organisme sur environ 24 heures (sommeil, digestion, métabolisme, etc.) et est en effet contrôlée par un groupe de gènes dont les gènes Per (Per1, Per2 et Per3) qui s’expriment de façon cyclique. En cas de dérèglement (décalages horaires réguliers ou travail de nuit, par exemple), le fonctionnement de ces gènes est perturbé. Or, de précédents travaux ont montré que les gènes Per contrôlent par ailleurs la production d’une protéine H2A.Z fixée sur l’ADN. Une des fonctions de celle-ci est de faciliter l’accès de certaines protéines qui corrigent les erreurs apparaissant régulièrement sur l’ADN.

L’hypothèse de Kiran Padmanabhan, chercheur à l’Institut de Génomique Fonctionnelle de l’École Normale Supérieure à Lyon, est que le cancer du foie se développe plus facilement chez des sujets présentant un dérèglement de l’horloge biologique, via un défaut de production et de fixation de H2A.Z sur l’ADN. Cela entrainerait une accumulation de dommages sur le génome, favorisant l’apparition de ce cancer. Pour vérifier cette hypothèse, il travaillera avec un modèle de souris génétiquement modifiées, chez qui les gènes Per ont été inactivés, pour mimer l’absence d’horloge biologique fonctionnelle. Dans ce modèle, il induira l’apparition d’un cancer du foie à partir d’une surcharge en graisses évoluant vers une stéatose hépatique, une cirrhose puis un cancer. Tout au long de ce processus pathologique, il testera avec son équipe les niveaux d’expression de H2A.Z et étudiera sa fonction. Ils compareront également l’impact de l’absence de la protéine H2A.Z dans deux types cellulaires, les hépatocytes et les fibroblastes (issus de la peau) afin d’identifier des mécanismes biologiques responsables de la cancérogenèse spécifiquement dans le foie.

Dans un second temps, ils rechercheront à partir de biopsies de patients atteints de maladies hépatiques à différents stades (depuis le stade précoce de stéatose jusqu’au carcinome hépatocellulaire), des changements d’expression de la protéine H2A.Z selon ces situations. L’objectif est de savoir si cette protéine pourrait être une cible intéressante pour développer une nouvelle approche préventive ou thérapeutique contre le cancer du foie.

Le porteur du projet

Kiran PadmanabhanKiran Padmanabhan est chercheur à l’Inserm depuis 2013 et dirige sa propre équipe depuis 2016 au sein de l’Institut de Génomique Fonctionnelle de l’École Normale Supérieure à Lyon (équipe « Contrôle moléculaire et épigénétique des rythmes biologiques »). Elle est composée de sept personnes, post-doctorants, ingénieurs, doctorants, techniciens, et s’intéresse au rôle de l’horloge biologique dans les processus de vieillissement et de cancérogenèse. Sur ce projet, il travaille avec une autre équipe CNRS de l’Institut de Génomique Fonctionnelle pour identifier des protéines qui interagissent avec les protéines PER dans des cellules saines ou cancéreuses. Il collabore aussi avec l’Institut de Biosciences (IAB de Grenoble), ainsi que le CHU de Grenoble et la polyclinique de Milan en Italie qui fourniront des biopsies et des données de patients.

Notre soutien

Nous soutenons ce projet à hauteur de 50 000 euros sur 2 ans.


A. R.


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