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Projet soutenu

Rôle du stress oxydant dans le cancer de l’ovaire à haut grade

Le cancer de l’ovaire est souvent diagnostiqué tardivement et de mauvais pronostic. Les traitements actuels ont en effet une efficacité limitée chez de nombreuses patientes. Pour développer de nouvelles thérapies ciblées, les chercheurs doivent encore progresser dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques de ce cancer. Géraldine Gentric, en post-doctorat dans l’équipe de Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie, vient d’y contribuer au cours des quatre dernières années en découvrant de nouveaux liens entre la sensibilité des cellules cancéreuses aux chimiothérapies, leur métabolisme et leur stress oxydant. Nous avons soutenu le travail de Géraldine depuis 2015 et à l’occasion d’une présentation orale lors des Journées Jeunes Chercheurs 2018, elle a reçu le Prix Hélène Starck de la Fondation ARC.

Contexte et objectif du projet

Le cancer de l’ovaire reste longtemps asymptomatique de sorte que le diagnostic est souvent posé tardivement, réduisant les chances de guérison pour les patientes. Le traitement repose actuellement sur de la chirurgie pour effectuer une résection la plus large possible de la tumeur et de la chimiothérapie. Mais c’est insuffisant pour de très nombreuses patientes, le taux de survie à 5 ans n’étant que de 30 %. Dans ce contexte, Géraldine Gentric, au sein de l’équipe de Fatima Mechta-Grigoriou, s’est intéressée à certains dérèglements du métabolisme dans les cellules malades en lien avec le stress oxydant ; ils pourraient expliquer des phénomènes de résistance ou d’insensibilité aux chimiothérapies.

Dans le cadre de son post-doctorat, elle a analysé 127 tumeurs de patientes et des lignées de cellules cancéreuses. Elle a étudié les protéines produites par ces cellules (étude protéomique), les produits (ou métabolites) issus des réactions chimiques (étude métabolomique) ainsi que le comportement fonctionnel des cellules en situation normale ou en cas d’inactivation forcée de certains gènes.

Ce travail lui a permis de distinguer deux catégories de tumeurs : les high-OXPHOS et les low-OXPHOS qui diffèrent dans la manière dont les cellules cancéreuses utilisent différents nutriments pour produire leur énergie. Les premières, qui souffrent d’un stress oxydant chronique, convertissent préférentiellement la glutamine et les acides gras en énergie grâce à ce que l’on appelle la respiration cellulaire. Les secondes produisent quant à elles leur énergie grâce à des réactions enzymatiques qui dégradent le glucose.

Géraldine Gentric a ensuite observé le comportement de ces deux types de tumeurs, non seulement dans un modèle où une tumeur humaine est greffée chez la souris, mais aussi chez les patientes. Elle a constaté chez les souris que les tumeurs high-OXPHOS répondent mieux à la chimiothérapie ; ces cellules, présentant d’importants dommages cellulaires liés au stress oxydant, sont de ce fait plus vulnérables à ce traitement par chimiothérapie Chez les patientes, ces tumeurs high-OXPHOS sont associées à moins de récidives 12 mois après l’arrêt de la chimiothérapie et à un meilleur pronostic vital. Cette découverte confirme l’hétérogénéité des cancers de l’ovaire et suggère que les voies de régulation du stress oxydant sont une cible potentielle pour lutter contre la maladie.

Le porteur du projet

Géraldine GentricGéraldine Gentric a porté ce projet au cours de ses quatre années de post-doctorat au sein de l’équipe « stress et cancer » de Fatima Mechta-Grigoriou à l’Institut Curie, spécialisée dans l’étude des liens entre stress oxydant et cancer. Fatima Mechta-Grigoriou avait obtenu des premiers résultats intéressants dans le cancer de l’ovaire de haut grade en 2011 et souhaitait aller plus loin. Elle a donc proposé à Géraldine Gentric de relever le défi à l’issue de sa thèse, qui portait sur les liens entre le stress oxydant et le cancer du foie, réalisée à l’Institut Cochin.

 

 

Notre soutien

Nous avons financé les travaux de Géraldine Gentric pendant trois années dans le cadre de son post-doctorat et à hauteur de 151 052,59 euros. Elle a également reçu le Prix Hélène Starck de la Fondation ARC à l’occasion de la présentation orale de ses travaux lors des Journées Jeunes Chercheurs 2018.


R. D.


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