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Projet soutenu

Trouver des mécanismes associés à la résistance à la chimiothérapie des cancers du pancréas

L’adénocarcinome pancréatique est le cancer du pancréas le plus agressif et de mauvais pronostic avec seulement 5 à 10 % de survie à cinq ans après le diagnostic. Cela s’explique en particulier par une forte résistance de ce cancer à la chimiothérapie. En effet, les cellules tumorales parviennent à modifier leur métabolisme, c’est-à-dire leur façon d’utiliser les nutriments, pour contourner les effets de ces médicaments. Sophie Vasseur et son groupe de recherche, au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), tentent d’identifier les signaux qui transitent entre les cellules cancéreuses et leurs voisines et qui seraient responsables de cette modification de métabolisme. Leurs résultats devraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements ciblant les molécules impliquées dans ces signaux et/ou les voies métaboliques activées. Nous finançons ces travaux dans le cadre du Fonds Bertrand-Kamal à hauteur de 449 650 euros sur 36 mois.

Contexte et objectif du projet

Seulement 5 à 10 % des personnes atteintes d’un adénocarcinome pancréatique (cancer du pancréas) sont encore en vie cinq ans après le diagnostic. Ce taux de mortalité élevé s’explique par un diagnostic tardif dans la plupart des cas ainsi qu’une très grande capacité de résistance de ce cancer aux chimiothérapies. Et cela, malgré l’administration d’emblée d’un traitement associant trois molécules de chimiothérapie pouvant être utilisées séparément dans d’autres cancers : 5-fluoro-uracile, oxaliplatine et irinotécan (Folfirinox). Cette résistance peut être soit immédiate soit acquise après quelques semaines ou mois de traitement.

Elle s’explique par la capacité des cellules cancéreuses à modifier leur métabolisme pour contourner les effets des médicaments. De nouvelles voies moléculaires sont activées pour que ces cellules s’alimentent, respirent et fonctionnent de façon inhabituelle pour des cellules du pancréas. Cela résulte de l’instauration d’un dialogue entre cellules cancéreuses et cellules non cancéreuses présentes dans la tumeur (des cellules immunitaires comme les macrophages ou les lymphocytes, des cellules de soutien des tissus appelées fibroblastes associés au cancer…) qui se mettent à œuvrer ensemble à la croissance tumorale. Ainsi, des signaux extérieurs sont transmis par ces cellules non cancéreuses du microenvironnement et induisent ces adaptations métaboliques au sein des cellules cancéreuses. Cela a déjà été montré dans d’autres cancers.

Sophie Vasseur et son groupe, au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, veulent découvrir ces signaux. Ils savent que dans le cancer du pancréas, les cellules du microenvironnement représentent jusqu’à 90 % de la masse tumorale et forment un milieu dense et compact favorable à la croissance tumorale. Ces cellules secrètent des molécules et des vésicules transportant du matériel génétique, des protéines, des petites molécules, etc. qui permettent aux cellules cancéreuses de s’alimenter et de s’adapter en permanence. L’objectif est de découvrir les molécules de ce microenvironnement qui sont impliquées dans les changements métaboliques associés à la résistance aux traitements pour les cibler sur le plan thérapeutique.

Pour y parvenir, les chercheurs prévoient de greffer des tumeurs pancréatiques humaines chez des souris traitées, ou non, avec du Folfirinox, et d’analyser les données transcriptomiques des différents types de cellules tumorales. Ces données reflètent le profil d’expression des gènes à un instant donné reflétant les protéines produites par les cellules. Parmi ces souris, certaines n’ont pas reçu de chimiothérapie, d’autres ont résisté d’emblée au traitement, d’autres encore y ont été initialement sensibles puis ont développé une résistance. Disposer des profils transcriptomiques des cellules cancéreuses et de celles du micro-environnement dans ces différentes situations permettra de les comparer. Les chercheurs espèrent ainsi découvrir des gènes spécifiquement exprimés en cas de résistance acquise ou au cours du développement de la résistance et identifier les molécules et les voies métaboliques activées dans ces situations. Ils analyseront également les marques épigénétiques sur l’ADN des cellules cancéreuses (il s’agit de modifications chimiques réversibles qui modifient l’expression des gènes). Ils espèrent en découvrir certaines associées à la résistance au traitement pour en faire également des cibles thérapeutiques.

Cette analyse nécessitera un important travail bio-informatique pour traiter les données transcriptomiques et les associer aux molécules et voies métaboliques correspondantes. Les résultats seront ensuite validés in vitro puis sur des modèles murins porteurs de tumeurs pancréatiques humaines. Les tumeurs initialement greffées chez les souris seront en effet prélevées pour confirmer, à l’aide de marqueurs spécifiques, la présence des molécules présumées impliquées dans les voies métaboliques activées. Enfin, une seconde validation aura lieu sur des tumeurs humaines issues de patients. À partir de biopsies ou de pièces opératoires (celles-ci étant rares puisque seulement 15 % des cancers environ sont opérés si leur taille est inférieure à 2cm), les chercheurs vérifieront s’ils retrouvent les mêmes signaux et voies métaboliques associés à la résistance au traitement.

Au terme de ce travail, les chercheurs espèrent pouvoir décrire les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la résistance au traitement et proposer des solutions thérapeutiques ciblant ces mécanismes.

Le porteur du projet

Sophie VasseurSophie Vasseur est Responsable du groupe « Métabolisme du cancer pancréatique » au sein de l’équipe « cancer pancréatique », laboratoire INSERM U1068 dirigé par Jean-Paul Borg, dans le Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM). Dès 2009, elle travaille sur la reprogrammation métabolique survenant lors de la progression et de la dissémination métastatique du cancer du pancréas. Cette recherche a contribué à l'identification de cibles métaboliques impliquées dans le développement de ce cancer.

Pour ce projet, elle utilise les données transcriptomiques provenant du groupe de Audrey Vincent dans l’unité de recherche Canther dirigée par Isabelle Van Seuningen à Lille. Ce groupe a développé le modèle de résistance à la chimiothérapie chez des souris greffées avec des tumeurs pancréatiques humaines. Une doctorante et des ingénieurs analysent à temps plein ces données transcriptomiques prétraitées par l’équipe de bio-informatique de Ghislain Bidaut au CRCM, appuyée par la plateforme de calcul dirigée par Bernard Chetrit. Ils réalisent par ailleurs des expériences in vitro et in vivo. Sur ce projet travaillent aussi Fabienne Guillaumond, experte en métabolisme lipidique et Richard Tomasini, expert en microenvironnement du cancer pancréatique au CRCM. Enfin, pour valider les résultats sur des tumeurs provenant de patients, Sophie Vasseur est en contact étroit avec des cliniciens de plusieurs centres hospitaliers nationaux, dont l’Institut Paoli-Calmette auquel est rattaché le CRCM, et le CHRU de Lille, pour récupérer des biopsies et pièces opératoires.

Notre soutien

Nous finançons ces travaux dans le cadre du Fonds Bertrand-Kamal à hauteur de 449 650 euros sur 36 mois.

Fonds pour Bertrand-Kamal

Le 9 septembre 2020, la famille Koh-Lanta est bouleversée : « BeKa » qui est en train d’illuminer la saison par son humour, son courage et sa bienveillance est emporté en quelques semaines par un cancer fulgurant du pancréas.

 

En hommage à ce jeune homme charismatique, mais aussi au nom d’une promesse qu’il lui a faite, Denis Brogniart et ALP, la société de production de l’émission présidée par Alexia Laroche-Joubert, décident d’organiser une levée de fonds pour la recherche sur le cancer du pancréas.

 

Le Fonds dédié Pour Bertrand-Kamal voit ainsi le jour sous la responsabilité de la Fondation ARC, accompagné des conseils scientifiques du Professeur Fabrice André. Ce Fonds est 100 % dédié au financement de projets de recherche d’excellence visant l’amélioration du dépistage et du diagnostic du cancer du pancréas, ainsi qu’une meilleure compréhension de ce cancer pour identifier de nouvelles thérapies.


 


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