Les travaux de chercheurs de l’Université Paris Descartes et de l’Inserm n’ont pas consisté à remplacer un gène défaillant, mais à en  introduire un nouveau dans des cellules tumorales : un gène dit « suicide » dont le rôle est d’activer localement la capacité toxique d’une molécule utilisée depuis longtemps en cancérologie, le cyclophosphamide. En effet, cette molécule n’est toxique qu’après une modification qui survient sous l’action d’enzymes généralement présentes dans le foie des patients. Ce sont les molécules issues de cette modification qui ont une action toxique notamment sur les cellules cancéreuses.

Le « gène suicide » introduit dans des cellules de tumeurs pulmonaires a permis de générer une enzyme particulièrement efficace pour modifier le cyclophosphamide. Quand ce « gène suicide » s’exprime dans des tumeurs et que les chercheurs administrent le cyclophosphamide, les modifications enzymatiques ont lieu localement - dans la tumeur - et la toxicité est alors plus spécifique et efficace que lorsque le cyclophosphamide est administré dans le cadre d’une chimiothérapie classique. L’effet a été spectaculaire : les tumeurs ont été résorbées et aucune rechute n’a été constatée après l’arrêt du traitement. L’effet a été observé y compris quand seulement 25 % des cellules de la tumeur exprimaient le « gène suicide », montrant ainsi la capacité des molécules toxiques à diffuser au sein de la tumeur.

Si ces résultats sont déjà très encourageants, les perspectives ne s’arrêtent pas là pour autant : en effet, le cyclophosphamide a aussi la capacité de stimuler le système immunitaire. Son activation localisée semble avoir ainsi stimulé efficacement les cellules immunitaires présentes dans le microenvironnement des tumeurs. Ainsi, lorsque des cellules tumorales « classiques » sont injectées suite au traitement décrit précédemment, elles sont reconnues et détruites par le système immunitaire, sans que le cyclophosphamide ou l’expression du gène suicide ne soit plus requis !

Si les perspectives ouvertes par cette étude pré-clinique sont enthousiasmantes, de nombreux développement sont encore à prévoir avant d’envisager des essais chez l’Homme.

R.D.

Source : W. Touati et al ; A Suicide Gene Therapy Combining the Improvement of Cyclophosphamide Tumor Cytotoxicity and the Development of an Anti-Tumor Immune Response. Curr Gene Ther, édition en ligne du 24 avril 2014.