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16 décembre 2014

Glioblastomes : vaincre les résistances aux traitements

Des phénomènes de résistance aux traitements limitent aujourd’hui la prise en charge des glioblastomes. Cette résistance pourrait être contournée grâce à une nouvelle approche, plus globale, ciblant à la fois les cellules cancéreuses et leur environnement direct.

Les glioblastomes sont les tumeurs malignes du cerveau les plus fréquentes. Ce sont aussi les plus agressives.

Ces cancers sont relativement rares, mais on compte tout de même, en France, environ 1 500 nouveaux cas chaque année. Ces tumeurs surviennent majoritairement entre 45 et 70 ans mais peuvent aussi se déclarer chez les jeunes : près de 10 % des cas concerneraient des enfants1.

Aujourd’hui, une prise en charge limitée

Les glioblastomes ont la particularité de se développer rapidement. Sans traitement, l’espérance de vie des patients est limitée à quelques mois. La prise en charge actuelle de ces tumeurs combine chirurgie, radiothérapie et chimiothérapies. Elle permet d’augmenter significativement l’espérance de vie des patients. Pour autant, le taux de survie deux ans après le diagnostic n’est encore que de 25 %. En effet, en plus de leur agressivité, les glioblastomes sont particulièrement résistants aux rayons ionisants de la radiothérapie et à l’action des chimiothérapies. Quant à la chirurgie, même si elle est efficace, sa mise en œuvre est souvent très délicate dans certaines zones du cerveau.

Les phénomènes de résistance aux traitements constituent par conséquent un défi majeur. Les chercheurs et médecins doivent mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques. Consciente de cet enjeu, la Fondation ARC a investi en 2013 plus de 1,2 million d’euros pour soutenir des projets de recherche qui permettent de mieux comprendre le développement des cancers du système nerveux et d'explorer des pistes innovantes de traitement. Parmi ces projets soutenus par la Fondation ARC2, celui du docteur Durando, du centre Jean Perrin à Clermont-Ferrand, représente un réel espoir thérapeutique. L’équipe de chercheurs a en effet entrepris de réaliser un essai clinique de phase précoce3 pour tester la tolérance et l’efficacité d’une molécule qui pourrait briser les mécanismes de résistance aux traitements : l'inhibiteur « LY2228820 », qui bloque l'activité d’une protéine appelée « p38 MAPK », « p38 » pour les initiés.

Exploration d’une poche de résistance

La protéine p38 a été identifiée comme une cible pertinente contre les résistances grâce à l’aboutissement de nombreux projets de recherche fondamentale. Ceux-ci ont permis de comprendre que cette protéine avait un rôle prépondérant dans la gestion des situations dites de « stress cellulaire » : manque d’oxygène, d’éléments nutritifs, ou agression physico-chimique… Son activité serait notamment très élevée dans les cellules tumorales exposées aux rayons ionisants des radiothérapies. Des travaux ont montré qu’elle favorisait la survie et la prolifération des cellules cancéreuses « stressées » par l’irradiation, réduisant ainsi l’effet du traitement. Par ailleurs, dans les  glioblastomes, l’activation de cette protéine concernerait aussi le « microenvironnement tumoral », qui inclut l’ensemble des cellules (nerveuses, immunitaires…) qui sont à proximité immédiate des cellules cancéreuses ainsi que les vaisseaux sanguins qui irriguent la tumeur. Non seulement p38 stimulerait la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, mais elle parviendrait aussi à limiter l’action du système immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Forte de ces connaissances et des résultats encourageants d’études précliniques, l’équipe du Dr Durando a entrepris de tester un nouvel inhibiteur de la protéine p38 dans le cadre d’un premier essai chez des patients atteints de glioblastome.

Rendre tout leur potentiel thérapeutique aux traitements actuels

« Les derniers progrès majeurs dans le traitement du glioblastome remontent à 2005, époque de la combinaison de la chimiothérapie et de la radiothérapie » rappelle le docteur Durando «Faire tomber les lignes de défenses montées par la protéine p38 représente donc un nouveau pas majeur pour la prise en charge de ces tumeurs ! » Pour cela, l’essai clinique de phase I/II devra d’abord permettre de déterminer la dose maximale de traitement tolérée par les patients et ensuite évaluer son effet sur la progression des tumeurs. Le protocole prévoit d’administrer le « LY2228820 » dans le cadre d'une prise en charge normale, c’est-à-dire après chirurgie, et pendant le traitement par chimio-radiothérapie. Le suivi des patients devrait ainsi permettre de voir si l'inhibiteur de p38 favorise l'action des autres traitements. L'approche des chercheurs illustre parfaitement les tendances actuelles de la recherche en cancérologie : la tumeur est considérée comme un ensemble de cellules interagissant au sein d’un environnement complexe et il faut l’appréhender dans sa globalité pour parvenir à la vaincre. Par ailleurs, les connaissances fondamentales accumulées lors des dernières décennies ouvrent aujourd’hui de nombreuses pistes thérapeutiques. L’accélération de ce transfert entre recherche fondamentale et clinique est un enjeu majeur pour tous les acteurs de la recherche en cancérologie, enjeu dans lequel la Fondation ARC est pleinement investie.


R.D.

1 http://emedicine.medscape.com/article/283252-overview#showall
2 Le projet est financé par la Fondation ARC (220 835 euros) dans le cadre d’un partenariat établi avec l’INCa pour soutenir les essais cliniques de phases précoces promus par des centres labellisés « centres d’essais cliniques de phases précoces (CLIP²) »
3 Les essais de phases précoces sont des essais conçus de manière à regrouper en un seul protocole les phases I et II qui doivent permettre d’évaluer la sécurité du traitement (I) et son efficacité (II). Pour en savoir plus, consultez notre fiche sur les essais cliniques en oncologie .


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