L’interleukine 18 (IL18) contribue à l’activation de certaines cellules immunitaires. Cette protéine, qui circule dans le sang et les tissus, provoque en effet toute une cascade de réactions au sein des lymphocytes T CD8 ou des cellules Natural Killers, qui la captent grâce à des récepteurs exposés à leur surface. Mais, comme souvent, ce système activateur est contrebalancé par un mécanisme permettant d’en atténuer l’effet : une autre protéine, l’IL18-BP (pour Binding Protein, « protéine qui se lie ») peut être secrétée et se lier de façon très efficace à l’IL18, l’empêchant ainsi d’être captée par les récepteurs exposés à la surface des cellules immunitaires. Conséquence : celles-ci ne peuvent plus être activées par l’IL18. Comme on pouvait le craindre, ce mécanisme de contrôle a été dévoyé par les tumeurs… Des chercheurs ont en effet montré que le taux d’IL18-BP était multiplié par 10 à 100 chez des patients ayant participé à des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité d’un traitement par injection d’IL18 et qui, certainement à cause de ce mécanisme, n’en avaient tiré qu’un bénéfice faible. Alors que cette stratégie de stimulation immunitaire par l’IL18 était à l’arrêt depuis une dizaine d’années, des chercheurs de l’université de Yale (Connecticut) ont fait le pari qu’ils pourraient doubler les tumeurs à ce jeu de dupe.

Dans un premier temps, les chercheurs ont confirmé que le microenvironnement tumoral produisait massivement l’IL18-BP. Qu’il s’agisse de modèles expérimentaux ou d’échantillons de différents types de tumeurs humaines, la réponse était claire : l’IL18-BP était surexprimée dans les tumeurs et limitait l’action de l’IL18. Dès lors, l’objectif était de mettre au point une IL18 modifiée qui serait toujours capable d’activer ses récepteurs à la surface des cellules immunitaires, mais qui serait totalement incompatible avec le leurre utilisé par les tumeurs, l’IL18-BP. C’est un travail de chirurgie plastique à l’échelle moléculaire qui a permis de « dessiner » des protéines adaptées, en réalisant quelques mutations ponctuelles dans la séquences de l’IL18. Quelques candidates ont alors passé une série de test et l’une d’elles a finalement été retenue pour sa capacité à être captée par son récepteur « activateur » et son total désintérêt pour l’IL18-BP.

La protéine retenue, appelée DR18, a ensuite été évaluée dans différents contextes afin de savoir si elle permettait de rétablir une activité immunitaire et sur quels types de cellules elle agissait. Leurs résultats, très positifs ont permis de montrer que la protéine DR18 permettait d’agir efficacement in vivo sur des tumeurs, dont certaines régressaient totalement et de modifier en profondeur la composition du microenvironnement tumoral en cellules immunitaires. Non seulement les lymphocytes T parvenaient à être activés, mais les macrophages pro-tumoraux se faisaient plus rares, au profit de populations aux caractéristiques anti-tumorales.

Forts de ces résultats, les auteurs appellent très clairement à une évaluation clinique de cette stratégie, qui pourrait ouvrir de nouvelles perspectives comme le font les traitements anti PD1 et anti PDL1 depuis quelques années maintenant.

R. D.

Source : Zhou, T. et al; IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy; Nature; 24 juin 2020